溶瘤病*（OVs）安全性有突破，但有效性仍然有较大的提高空间
I期研究对T-Vec的安全性进行了评估，包括乳腺癌，头颈癌和胃肠道癌，以及恶性黑色素瘤。瘤内注射病*的给药患者可以很好地耐受，并且大多数肿瘤活检显示肿瘤坏死。T-Vec在转移性黑色素瘤患者的II期研究中进行了进一步测试[1]，单臂II期研究的总体缓解率为26％。
对未切除的IIIB–IV期黑色素瘤（OPTiM;NCT）的患者进行了一项随机III期试验。共有名患者以2：1的比例被随机分配到病变内T-Vec或皮下GM-CSF治疗组。早期试验出现了例死亡（T-Vec，n=；GM-CSF，n=）。与GM-CSF组（2.1％）相比，T-Vec组（16.3％）的持久应答率（持续至少6个月的客观应答）显著更高。T-Vec组的总体缓解率也更高（26.4vs5.7％）[2]。
图一治疗组和对照组的持续响应时间
T-Vec最常见的不良反应是疲劳、畏寒和发热，但在3％或4级以上的与治疗相关的不良反应事件中，发生蜂窝织炎的比例最高（超过2％）（T-Vec，n=6；GM-CSF，n=1）。没有致命的治疗相关不良反应事件。最终三期结果发布，T-Vec组的总体生存（OS）为23.3个月，GM-CSF组的为18.9个月（P=0.）。当将T-Vec用作一线治疗时，以及在IIIB、IIIC或IVM1期患者亚组中，OS的治疗获益更为明显。这项III期临床试验首次证明了局部病变内注射溶瘤病*可以抑制所注射肿瘤的生长，但在延长OS的数据上并不是特别漂亮。
改良的重组病*及联合疗法是趋势
图二免疫细胞和溶瘤病*与肿瘤细胞的相互作用[3]
OVs的治疗活性不仅限于它们的肿瘤溶瘤活性，还包括肿瘤微环境，血管和免疫系统的基质细胞内的相互作用。为了改善病*的感染复制能力和溶瘤效果，克服免疫抑制性TME的作用，可以通过构建重组OVs来递送治疗基因（例如编码细胞因子的基因）、肿瘤相关抗原（TAA）、T细胞共刺激分子、免疫检查点抑制剂（ICIs）和细胞自杀基因等[4]。许多细胞因子的*性是很大的，但是通过溶瘤病*作为载体安全性相对有保证。
表一增强OVs抗肿瘤功能的主要重组转基因[4]
图三利用OVs作为遗传载体来编码和分泌靶向分子[5]
许多公司的产品管线都开展了联合疗法，包括临床上联合使用免疫检查点抑制剂、放疗、外科手术、及化疗（如伐昔洛韦、卡非佐米、地塞米松、环磷酰胺、紫杉醇、吉西他滨等）。更多的临床信息总结表可以参考（HuiYangetal）[4]。还有许多基于细胞因子的重组溶瘤病*也被用于与CAR-T细胞疗法联合。
临床上进展最快的溶瘤病*联合治疗方案是与PD-1/PD-L1抗体的联合使用。溶瘤病*+CTLA-4抗体、TIM3抗体或LAG3抗体的联合方案也已经有了不错的进展。
图四T-vec和Keytruda联用示意图[8]
年在《CELL》发表Keytruda与溶瘤病*疗法Imlygic(T-VEC)联合治疗黑色素瘤患者的多中心1b期临床数据显示，确诊客观缓解率为61.9％（95％CI，38.4％–81.9％），已确认的完全缓解率为33.3％（95％CI，14.6％）–57.0％）。
表二21名转移性黑色素瘤患者的多中心的1b期临床试验数据[8]
诸生对策，竞争激烈
溶瘤病*目前在欧美国家的公司做得比较好。已经有一大批的海外公司走到了临床二期/三期，其中临床进展最快的产品管线，和T-vec相比没有突破性的优势，在骨架设计和产品思路上大同小异，预计有效性上不会有显著进展。但是可以发现，这些公司往往不仅仅一个产品管线。临床进展较早的产品中，在病*骨架上有了新的设计思路。
其核心是调动免疫功能杀伤肿瘤，比较常见的重组溶瘤病*有插入细胞因子如GM-CSF和IL-12等，部分公司也开始尝试插入以OX40为代表的免疫共刺激分子，还有插入以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂。近期也出现用溶瘤病*+BITE的策略，通过肿瘤宿主细胞表达的BITE可以募集现有的T细胞来对抗癌细胞。即使靶细胞表面不存在MHC-1时，使用双特异性T细胞接合分子也可以诱导T细胞活化[6]。使用靶向癌细胞标志物和T细胞的双特异性抗体可以导致长期的抗肿瘤免疫，在特定情况下还会出现旁观者效应。
图五双特异性T细胞衔接分子（BiTE）
图片来源：BiTEMoleculesforCancerTherapy–OncoBites
国内的发展较为缓慢，由于溶瘤病*相关的科研和技术积累相对薄弱。溶瘤病*的创业公司以获得海外公司技术授权、T-vec技术团队回国及国外教授回国创业这三大类为主。当然也逐渐有一些国内的教授团队开发新型的溶瘤病*种类，但阶段还处于早期。
表三国内外主要溶瘤病*公司（不完全统计）
表格来源：奇迹之光统计
通过表格总结可以发现，公司在病*的选择上以及病*基因工程修饰策略都各有特色。截至目前，无论国内外溶瘤病*领域的竞争均十分激烈。在现有的融资环境下溶瘤病*领域的融资非常困难。一方面是公司数量非常多，而且有不少阶段靠后的企业。其次技术上可做的组合策略及改良方法已经有诸多报导，如果不是解决溶瘤病*领域的根本性问题，是很难与头部企业竞争。最终谁能跑出来还是个未知数，也许条条大路通罗马，各种组合策略都有不错的效果，也许最终只有某一种策略是最佳的选择。
溶瘤病*仍有很大的改良空间
溶瘤病*一开始以病*的溶瘤效果著称，后来发现除了其本身溶瘤效果以外还使“冷肿瘤”变成热肿瘤，激活免疫系统的肿瘤攻击性。近年依托基因工程技术，溶瘤病*还可以作为载体，搭载各类免疫激活，接触免疫抑制和衔接T细胞等分子，以达到更好地肿瘤杀伤效果。未来随着对病*、免疫系统的理解加深，或许会有更好地组合策略出现。虽然T-vec已经上市，溶瘤病*领域还是大有可为。
1)解决系统性给药
目前大部分的溶瘤病*仅能做到瘤内注射/腹腔注射，在临床应用上有限制，包括需要外科手术的支持和适应症的限制。静脉注射如腺病*、柯萨奇病*、呼肠孤病*和牛痘病*等已经有一些公司在做。毕竟抗体中和问题是很难克服的，给药窗口期有限，另一方面由于肿瘤微环境病*不容易进入到肿瘤部位聚集，需要提高系统性给药的浓度，进一步增大安全性和有效性的风险。最终还是通过临床三期之后才能明确其效果。另外系统性给药的病*滴度很高，对于生产和成本控制都是非常大的挑战。
2)基因工程难点
利用基因工程技术对溶瘤病*做修饰，表达各类细胞因子尤其抗体类是有难度的。一是要保证修饰后不会降低病*的感染复制能力，二是要确保插入的基因能够在宿主细胞内稳定的表达，且要达到有效浓度。三是对于插入激活免疫系统的基因，还要平衡免疫细胞的过度激活导致病*被过快的清除从而降低疗效。基因工程及策略设计对团队的技术要求非常高，需要对病*基因组和抗体工程技术有很深的功底。
3)病*量产难点
上篇有提到基因治疗产业化的难点之一是临床级别的病*量产。溶瘤病*也面临同样的问题。如果未来静脉注射的溶瘤病*产业化，对于量的要求会更高。
4)报证
加入的外源因子越多，报证难度也会指数级增加，因为需要控制的因素很多。生产病*过程中，表达出来的抗体及细胞因子等需要证明他们的生物学活性，而且每次生产都要以此作为放行的标准。
5)疗效疗效！
最终体现还是在疗效，国际上已经有一些企业的产品在临床三期失败，由于没有达到预期的终点。目前的策略从病*的选择、临床上的联合治疗，更复杂的递送系统、更多元的外源基因插入都有所不同，难以判断鹿死谁手。可能是现在的第一梯队企业，也可能是3、5年后的某一匹黑马。
图六溶瘤病*治疗产品开发中需要考虑的策略[7]
参考文献[1]SenzerNN,KaufmanHL,AmatrudaTetal.PhaseIIclinicaltrialofagran-ulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor-encoding,second-generationoncolyticherpesvirusinpatientswithunresectablemetastaticmelanoma.JClinOncol;27:–71.[2]RobertH.I.Andtbacka,FrancesCollichio,KevinJ.Harringtonetal.FinalanalysesofOPTiM:arandomizedphaseIIItrialoftalimogenelaherparepvecversusgranulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactorinunresectablestageIII–IVmelanoma.JournalforImmunoTherapyofCancervolume7,Articlenumber:().[3]KhaphetsiJosephMahasaetal.Oncolyticpotencyandreducedvirustumor-specificityinoncolyticvirotherapy.Amathematicalmodellingapproach.Published:September21.[4]HuiYangetal.OncolyticVirusesforCancerTherapy:BarriersandRecentAdvances.moleculartherapyoncolytics;November02,[5]FangcenLiuandJiaWeietal.CombiningOncolyticVirusesWithCancerImmunotherapy:EstablishingaNewGenerationofCancerTreatment.Front.Immunol.,28April.[6]InductionofregularcytolyticTcellsynapsesbybispecificsingle-chainantibodyconstructsonMHCclassI-negativetumorcells.OffnerS,HofmeisterR,RomaniukA,KuferP,BaeuerlePAMolImmunol.Feb;43(6):-71.[7]KevinHarringtonetal.Optimizingoncolyticvirotherapyincancertreatment.NaturereviewsDrugDiscovery.[8]Ribasetal.OncolyticVirotherapyPromotesIntratumoralTCellInfiltrationandImprovesAnti-PD-1Immunotherapy.,Cell,–.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇