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行研溶瘤病毒诸生对策,殊路同归 [复制链接]

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本文作者:Patrick

溶瘤病*(OVs)安全性有突破,但有效性仍然有较大的提高空间

I期研究对T-Vec的安全性进行了评估,包括乳腺癌,头颈癌和胃肠道癌,以及恶性黑色素瘤。瘤内注射病*的给药患者可以很好地耐受,并且大多数肿瘤活检显示肿瘤坏死。T-Vec在转移性黑色素瘤患者的II期研究中进行了进一步测试[1],单臂II期研究的总体缓解率为26%。

对未切除的IIIB–IV期黑色素瘤(OPTiM;NCT)的患者进行了一项随机III期试验。共有名患者以2:1的比例被随机分配到病变内T-Vec或皮下GM-CSF治疗组。早期试验出现了例死亡(T-Vec,n=;GM-CSF,n=)。与GM-CSF组(2.1%)相比,T-Vec组(16.3%)的持久应答率(持续至少6个月的客观应答)显著更高。T-Vec组的总体缓解率也更高(26.4vs5.7%)[2]。

图一治疗组和对照组的持续响应时间

T-Vec最常见的不良反应是疲劳、畏寒和发热,但在3%或4级以上的与治疗相关的不良反应事件中,发生蜂窝织炎的比例最高(超过2%)(T-Vec,n=6;GM-CSF,n=1)。没有致命的治疗相关不良反应事件。最终三期结果发布,T-Vec组的总体生存(OS)为23.3个月,GM-CSF组的为18.9个月(P=0.)。当将T-Vec用作一线治疗时,以及在IIIB、IIIC或IVM1期患者亚组中,OS的治疗获益更为明显。这项III期临床试验首次证明了局部病变内注射溶瘤病*可以抑制所注射肿瘤的生长,但在延长OS的数据上并不是特别漂亮。

改良的重组病*及联合疗法是趋势

图二免疫细胞和溶瘤病*与肿瘤细胞的相互作用[3]

OVs的治疗活性不仅限于它们的肿瘤溶瘤活性,还包括肿瘤微环境,血管和免疫系统的基质细胞内的相互作用。为了改善病*的感染复制能力和溶瘤效果,克服免疫抑制性TME的作用,可以通过构建重组OVs来递送治疗基因(例如编码细胞因子的基因)、肿瘤相关抗原(TAA)、T细胞共刺激分子、免疫检查点抑制剂(ICIs)和细胞自杀基因等[4]。许多细胞因子的*性是很大的,但是通过溶瘤病*作为载体安全性相对有保证。

表一增强OVs抗肿瘤功能的主要重组转基因[4]

图三利用OVs作为遗传载体来编码和分泌靶向分子[5]

许多公司的产品管线都开展了联合疗法,包括临床上联合使用免疫检查点抑制剂、放疗、外科手术、及化疗(如伐昔洛韦、卡非佐米、地塞米松、环磷酰胺、紫杉醇、吉西他滨等)。更多的临床信息总结表可以参考(HuiYangetal)[4]。还有许多基于细胞因子的重组溶瘤病*也被用于与CAR-T细胞疗法联合。

临床上进展最快的溶瘤病*联合治疗方案是与PD-1/PD-L1抗体的联合使用。溶瘤病*+CTLA-4抗体、TIM3抗体或LAG3抗体的联合方案也已经有了不错的进展。

图四T-vec和Keytruda联用示意图[8]

年在《CELL》发表Keytruda与溶瘤病*疗法Imlygic(T-VEC)联合治疗黑色素瘤患者的多中心1b期临床数据显示,确诊客观缓解率为61.9%(95%CI,38.4%–81.9%),已确认的完全缓解率为33.3%(95%CI,14.6%)–57.0%)。

表二21名转移性黑色素瘤患者的多中心的1b期临床试验数据[8]

诸生对策,竞争激烈

溶瘤病*目前在欧美国家的公司做得比较好。已经有一大批的海外公司走到了临床二期/三期,其中临床进展最快的产品管线,和T-vec相比没有突破性的优势,在骨架设计和产品思路上大同小异,预计有效性上不会有显著进展。但是可以发现,这些公司往往不仅仅一个产品管线。临床进展较早的产品中,在病*骨架上有了新的设计思路。

其核心是调动免疫功能杀伤肿瘤,比较常见的重组溶瘤病*有插入细胞因子如GM-CSF和IL-12等,部分公司也开始尝试插入以OX40为代表的免疫共刺激分子,还有插入以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂。近期也出现用溶瘤病*+BITE的策略,通过肿瘤宿主细胞表达的BITE可以募集现有的T细胞来对抗癌细胞。即使靶细胞表面不存在MHC-1时,使用双特异性T细胞接合分子也可以诱导T细胞活化[6]。使用靶向癌细胞标志物和T细胞的双特异性抗体可以导致长期的抗肿瘤免疫,在特定情况下还会出现旁观者效应。

图五双特异性T细胞衔接分子(BiTE)

图片来源:BiTEMoleculesforCancerTherapy–OncoBites

国内的发展较为缓慢,由于溶瘤病*相关的科研和技术积累相对薄弱。溶瘤病*的创业公司以获得海外公司技术授权、T-vec技术团队回国及国外教授回国创业这三大类为主。当然也逐渐有一些国内的教授团队开发新型的溶瘤病*种类,但阶段还处于早期。

表三国内外主要溶瘤病*公司(不完全统计)

表格来源:奇迹之光统计

通过表格总结可以发现,公司在病*的选择上以及病*基因工程修饰策略都各有特色。截至目前,无论国内外溶瘤病*领域的竞争均十分激烈。在现有的融资环境下溶瘤病*领域的融资非常困难。一方面是公司数量非常多,而且有不少阶段靠后的企业。其次技术上可做的组合策略及改良方法已经有诸多报导,如果不是解决溶瘤病*领域的根本性问题,是很难与头部企业竞争。最终谁能跑出来还是个未知数,也许条条大路通罗马,各种组合策略都有不错的效果,也许最终只有某一种策略是最佳的选择。

溶瘤病*仍有很大的改良空间

溶瘤病*一开始以病*的溶瘤效果著称,后来发现除了其本身溶瘤效果以外还使“冷肿瘤”变成热肿瘤,激活免疫系统的肿瘤攻击性。近年依托基因工程技术,溶瘤病*还可以作为载体,搭载各类免疫激活,接触免疫抑制和衔接T细胞等分子,以达到更好地肿瘤杀伤效果。未来随着对病*、免疫系统的理解加深,或许会有更好地组合策略出现。虽然T-vec已经上市,溶瘤病*领域还是大有可为。

1)解决系统性给药

目前大部分的溶瘤病*仅能做到瘤内注射/腹腔注射,在临床应用上有限制,包括需要外科手术的支持和适应症的限制。静脉注射如腺病*、柯萨奇病*、呼肠孤病*和牛痘病*等已经有一些公司在做。毕竟抗体中和问题是很难克服的,给药窗口期有限,另一方面由于肿瘤微环境病*不容易进入到肿瘤部位聚集,需要提高系统性给药的浓度,进一步增大安全性和有效性的风险。最终还是通过临床三期之后才能明确其效果。另外系统性给药的病*滴度很高,对于生产和成本控制都是非常大的挑战。

2)基因工程难点

利用基因工程技术对溶瘤病*做修饰,表达各类细胞因子尤其抗体类是有难度的。一是要保证修饰后不会降低病*的感染复制能力,二是要确保插入的基因能够在宿主细胞内稳定的表达,且要达到有效浓度。三是对于插入激活免疫系统的基因,还要平衡免疫细胞的过度激活导致病*被过快的清除从而降低疗效。基因工程及策略设计对团队的技术要求非常高,需要对病*基因组和抗体工程技术有很深的功底。

3)病*量产难点

上篇有提到基因治疗产业化的难点之一是临床级别的病*量产。溶瘤病*也面临同样的问题。如果未来静脉注射的溶瘤病*产业化,对于量的要求会更高。

4)报证

加入的外源因子越多,报证难度也会指数级增加,因为需要控制的因素很多。生产病*过程中,表达出来的抗体及细胞因子等需要证明他们的生物学活性,而且每次生产都要以此作为放行的标准。

5)疗效疗效!

最终体现还是在疗效,国际上已经有一些企业的产品在临床三期失败,由于没有达到预期的终点。目前的策略从病*的选择、临床上的联合治疗,更复杂的递送系统、更多元的外源基因插入都有所不同,难以判断鹿死谁手。可能是现在的第一梯队企业,也可能是3、5年后的某一匹黑马。

图六溶瘤病*治疗产品开发中需要考虑的策略[7]

参考文献[1]SenzerNN,KaufmanHL,AmatrudaTetal.PhaseIIclinicaltrialofagran-ulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor-encoding,second-generationoncolyticherpesvirusinpatientswithunresectablemetastaticmelanoma.JClinOncol;27:–71.[2]RobertH.I.Andtbacka,FrancesCollichio,KevinJ.Harringtonetal.FinalanalysesofOPTiM:arandomizedphaseIIItrialoftalimogenelaherparepvecversusgranulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactorinunresectablestageIII–IVmelanoma.JournalforImmunoTherapyofCancervolume7,Articlenumber).[3]KhaphetsiJosephMahasaetal.Oncolyticpotencyandreducedvirustumor-specificityinoncolyticvirotherapy.Amathematicalmodellingapproach.Published:September21.[4]HuiYangetal.OncolyticVirusesforCancerTherapy:BarriersandRecentAdvances.moleculartherapyoncolytics;November02,[5]FangcenLiuandJiaWeietal.CombiningOncolyticVirusesWithCancerImmunotherapy:EstablishingaNewGenerationofCancerTreatment.Front.Immunol.,28April.[6]InductionofregularcytolyticTcellsynapsesbybispecificsingle-chainantibodyconstructsonMHCclassI-negativetumorcells.OffnerS,HofmeisterR,RomaniukA,KuferP,BaeuerlePAMolImmunol.Feb;43(6):-71.[7]KevinHarringtonetal.Optimizingoncolyticvirotherapyincancertreatment.Naturereviews

DrugDiscovery.[8]Ribasetal.OncolyticVirotherapyPromotesIntratumoralTCellInfiltrationandImprovesAnti-PD-1Immunotherapy.,Cell,–.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

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