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TUhjnbcbe - 2022/10/31 21:51:00
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一、年中国批准罗沙司他上市

罗沙司他是一种口服小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI),可通过抑制低氧诱导因子(HIF)的泛素化降解,促进内源性促红细胞生成素生成、改善铁的吸收和动员以及下调铁调素。

年12月17日,罗沙司他在中国通过优先审评程序获批用于透析依赖(DD)慢性肾脏病(CKD)患者的贫血治疗。年8月16日,中国批准罗沙司他用于非透析依赖(NDD)CKD患者的贫血治疗。

二、如何解读罗沙司他被拒FDA

当地时间年12月23日,珐博进医药公司向FDA提交罗沙司他用于治疗NDDCKD和DDCKD贫血患者的NDA。当地时间年7月15日,FDA心血管和肾脏药物咨询委员会以12∶2票反对批准罗沙司他DD适应证,以13∶1票反对批准NDD适应症。咨询委员会认为,所有对NDD和DD患者人群的研究都证明了其疗效,但摆在面前的主要问题是罗沙司他药物的安全性,以及对特定CKD患者人群的安全性。

咨询委员会对罗沙司他申请新药上市的陈述中指出,罗沙司他的疗效与红细胞生成刺激剂(ESAs)相当,然而使用罗沙司他存在严重血栓栓塞事件的重要风险以及其他风险,因此ESAs和罗沙司他都具有促血栓作用,从而需要在考虑罗沙司他获益的前提下,考虑其在不同人群中观察到的血栓形成风险的原因以及影响因素是什么;咨询委员会进行了探索性分析,以阐明血栓栓塞事件与罗沙司他剂量、血红蛋白(Hb)浓度和Hb升高和下降率之间的关系,事实上更高的Hb上升(和下降)率被发现与更高的血栓栓塞事件率相关。根据这些发现,申请人推测通过使用较低的罗沙司他起始剂量,血栓栓塞风险可能会降低。这种预测似乎可信但未经证实,咨询委员会的发现只显示了相关性,没有证明因果关系。

罗沙司他疗效与安全性数据来源于6+2项RCT研究。对于NDD人群,主要研究包括3项随机、双盲、安慰剂对照研究:、、,研究与上述研究不同,使用了活性对照药物(达泊汀α),不是双盲,且仅在东欧和西欧进行。对于DD人群,主要研究包括3项随机、开放标签、活性药对照(阿法依泊汀)研究:、、,研究与上述研究不同,使用了两个活性对照药(达泊汀α和阿法依泊汀),仅在欧洲进行,并允许使用在美国没有上市的ESA。

安全性证据分为4个部分:不良事件分析;实验室数据分析;主要心血管不良事件(MACE)分析;探讨血栓栓塞事件与药物剂量、Hb浓度及Hb浓度变化率的关系。

(一)不良事件分析

1.NDD人群

死亡率及死亡原因:罗沙司他组死亡率更高;感染、“肾脏”死亡和心脏猝死是死亡差异最大贡献者;恶性肿瘤死亡数很小,但罗沙司他组死亡数更多。

严重不良事件:罗沙司他组显示出血栓事件明显信号;设备/分流血栓形成风险差异被大大低估,因为假设所有患者都在透析;心肌梗死(MI)和卒中是罗沙司他组血栓事件数最大贡献者;癫痫发作数量虽少,但相对风险高;严重感染信号出乎意料,脓*症/脓*症休克信号明显,尿路感染、细菌感染、蜂窝织炎和腹膜炎信号增强了这种危险性;其他值得注意的严重不良事件有急性肾损伤、高血钾、骨折、胃肠道出血、低钠血症。

2.DD人群

死亡率及死亡原因:罗沙司他有轻度升高死亡率的趋势;因心血管疾病死亡的主要原因是急性心梗和心脏猝死;非心血管疾病死亡的主要原因是感染和“肾脏”死亡。

严重不良事件:严重的血栓事件和癫痫发作的安全性信号再次突出;发生更频繁的严重不良事件如高血压、水肿、体液潴留/超负荷,两组发生率相似。

研究的死亡率:在OT+28(治疗+28d)确定窗口及全研究分析(延长至最后一次随访时间)中,与ESA治疗组比较,罗沙司他治疗组全因死亡率更高,差异有统计学意义。Kaplan-Meier生存曲线显示了OT+28和全研究分析。

(二)主要心血管不良事件MACE分析

1.NDD人群

NDD人群MACE分析的目的是基于3项主要的Ⅲ期RCT临床研究(、、)的Meta分析以明确罗沙司他相比安慰剂在心血管疾病风险方面的非劣效性。MACE是一个复合终点,包括心肌梗死、卒中和全因死亡。

在MACE事件亚组分析中,全研究分析中MACE的总体估计HR为1.10,在罗沙司他治疗组中卒中有增加的趋势,尤其是心肌梗死有增加的趋势。在OT+7(治疗+7d)分析中,MACE的总体估计HR为1.38,对于全因死亡率(不利于罗沙司他)有一个具有统计学意义的差异发现,罗沙司他的卒中和心肌梗死发生率也有上升趋势。

2.DD人群

DD人群MACE分析的目的是基于对3个主要的Ⅲ期RCT、ESA对照试验(、、)的Meta分析,证明罗沙司他对比ESA的非劣效性。MACE的定义与NDD人群相同:全因死亡率、心肌梗死和卒中。

(三)重要风险总结

对于NDD人群,总体分析结果显示,所有血栓性不良事件均发现有安全性信号,特别是血栓(RR≈1.6)、装置/分流血栓(RR≈3)、癫痫(RR≈6),见表30。以OT+7确定窗口分析按照亚组分类的主要不良事件风险,结果显示,血栓事件在高BMI、低基线Hb和低eGFR亚组中有更高的风险趋势;癫痫在年龄较轻者亚组中有更高的风险趋势;脓*血症在年龄较大者、较低基线Hb、较低基线eGFR、有CV或糖尿病病史亚组中有更高的风险趋势。见表31。

DD人群总体分析发现的安全性信号有:心梗(RR≈1.1)、血栓(RR≈1.3)、装置/分流血栓(RR≈1.5)、癫痫(RR≈6),见表32。以OT+7确定窗口分析按照亚组分类的主要不良事件风险,结果显示,血栓事件在年龄较大、高BMI、有CV病史、进行血透、有糖尿病病史和女性亚组中有更高的风险趋势,装置/分流血栓具有相似的特点;癫痫在年龄较轻者和基线Hb较低者亚组中有更高的风险趋势;脓*血症在年龄较大、高BMI、有CV或糖尿病病史和血透亚组中有更高的风险趋势。见表33。

三、关于安全问题:未来应开展更多长时间随访研究

罗沙司他在中国开展的研究样本量相对较小,随访时间相对较短,可能没有足够的检验效力发现药物的安全性信号,特别是MACE事件等重要的安全性信号,这也启发了罗沙司他有必要在中国人群中开展更大规模、更长随访时间的安全性研究,以发现和证实其在中国人群、亚洲人群中的安全性,以补充罗沙司他对于不同人种的安全性数据和证据,保护患者的用药安全,为临床医生在应用罗沙司他时对于其安全性有更全面和清晰的了解,更好地发挥该药物在CKD贫血患者中的治疗价值。

注:文中数据引自FDAad

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