引用本文
许 青，陆 舜，朱蕙燕，等.溶瘤病*治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（年版）［J］.中国癌症杂志,,31(3):-.
溶瘤病*治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（年版）
许 青，陆 舜，朱蕙燕，郑磊贞，姜 斌，梁晓华，赵 任，周 箴，王 梅，陈健华，徐 宇，秦环龙，魏于全
［关键词］溶瘤病*；H；T-VEC；肿瘤；共识
《溶瘤病*治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（年版）》
专家组成员
学术顾问
魏于全 医院生物治疗国家重点实验室
秦环龙 同济医院
专家组（以姓名汉语拼音字母为序）
陈健华 同济医院
陈 勇 医院
高 华 同济大学医学院
高 勇 医院
郭献灵 同济医院
何 阳 上海医院
胡夕春 医院
姜 斌 上海交通大学医医院
姜 虹 医院
李 斌 上海交通大学医学院上海市免疫学研究所
李 琦 医院
梁晓华 医院
刘 峰 上海交通大学医医院
陆 舜 上海医院
罗志国 医院
马俐君 上海交通大医院
闵大六 上海交通医院
钱 峰 上海交通大学药学院
秦 雄 同济大医院
沈 赞 上海交通医院
孙丽萍 同济医院
王 梅 上海交通大医院
王 平 同济大学医学院
王理伟 上海交通大医院
向 阳 医院
徐 宇 医院
徐辉雄 同济医院
许 青 同济医院
杨继金 海*医院
袁 敏 复旦大学附属公共卫生临床中心
袁振刚 海**医大学医院
臧远胜 海*医院
湛先保 海*医院
张 赫 同济大学生命科学与技术学院
张 俊 上海交通大医院
张 卫 海*医院
张燕捷 上海交通大学医医院
赵 任 上海交通大医院
郑磊贞 上海交通大医院
钟 华 上海医院
周 箴 上海医院
周彩存 同济大医院
周鑫莉 医院
周宇红 医院
朱蕙燕 医院
朱忠* 同济医院
执笔人
许 青 同济医院
陆 舜 上海医院
陈健华 同济医院
溶瘤病*是一类能选择性地感染并杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞的天然或重组病*［1］。与传统免疫治疗相比，溶瘤病*治疗具有靶向性好、不良反应小、杀伤肿瘤途径多、不易产生耐药性等优势。多项临床研究［2-3］显示，溶瘤病*可为不同类型、不同进展阶段，甚至转移性和无法治愈的肿瘤患者带来临床获益。更重要的是，其与化疗、放疗、免疫治疗等联合应用时，具有协同增效的作用，可使原先对免疫检查点抑制剂等免疫治疗药物反应欠佳的瘤种变得敏感［2，4］。自年国家药品监督管理局批准第一个溶瘤腺病*药物H（重组人5型腺病*，安柯瑞?）联合化疗用于治疗晚期鼻咽癌患者以来［5］，溶瘤病*的研究数量不断增加，截至目前，全球在ClinicalTrials上注册的溶瘤病*相关临床研究已超过项。年美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）和欧洲药品管理局相继批准Ⅰ型单纯疱疹病*（herpessimplexvirustype1，HSV-1）T-VEC（talimogenelaherparepvec，Imlygic?）［3］治疗晚期黑色素瘤，进一步促进了溶瘤病*疗法的发展和成熟。目前，溶瘤病*正在成为癌症免疫治疗的重要手段之一。但在实际临床工作中，多数医师对溶瘤病*类药物的作用机制及循证医学证据缺乏足够的了解，临床应用缺乏统一规范，且目前国内外尚未见溶瘤病*在抗肿瘤治疗方面的专家共识。有鉴于此，由上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会牵头，组织上海数十位肿瘤生物免疫治疗基础与临床研究领域的专家，参考近年来溶瘤病*在抗肿瘤治疗领域的基础与临床研究结果，结合专家们的实际临床工作经验，从溶瘤病*的分类、抗肿瘤机制、临床应用的循证医学证据、使用方法、不良反应管理及疗效评估等方面编写本共识，以期为临床医师规范使用溶瘤病*类药物提供参考。1
溶瘤病*类药物的分类与作用机制
1.1 溶瘤病*类药物分类
目前开发用于肿瘤治疗的溶瘤病*类药物已有数十种，包括腺病*（adenovirus）、HSV-1、牛痘病*（vacciniavirus）、呼肠孤病*（reovirus）、新城疫病*（newcastlediseasevirus）等［6］。在—年发表的临床试验中，最常用的5种溶瘤病*分别为腺病*、HSV-1、呼肠孤病*、牛痘病*和新城疫病*［7］。本共识主要介绍已完成Ⅲ期临床研究并获批上市的两种溶瘤病*类药物：H（重组人5型腺病*）和T-VEC（HSV-1）（表1）。腺病*是一种无包膜的双链DNA病*，其通过柯萨奇-腺病*受体进入细胞后，在细胞核中表达病*复制所必需的基因（编码产生E1A和E1B蛋白），E1A和E1B蛋白可分别调节视网膜母细胞瘤相关蛋白（retinoblastoma-associatedprotein，pRb）和p53信号转导通路，促进宿主细胞的分裂增殖，从而实现在细胞内大量复制繁殖的目的［8］。因此，去除E1A和E1B基因的溶瘤腺病*仅能在pRb和p53信号通路异常的肿瘤细胞中复制增殖，而在pRb和p53信号通路正常的宿主细胞内无法增殖。H是以5型腺病*载体为主链构建的一种删除E1B-55kD和E3区基因片段（78.3~85.8mu）的溶瘤病*。早期临床研究［9］表明，H单药治疗恶性肿瘤具有一定的疗效，患者耐受性良好，未观察到剂量限制性*性，主要不良反应为注射部位疼痛和发热，无严重不良反应，也未发现H向体外播散的证据。且H与化疗药物联合有助于提高化疗效果［2］。H治疗头颈部鳞状细胞癌患者的安全性和有效性已在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中得到验证［2］。这直接促使年国家药品监督管理局批准H联合化疗药物用于治疗晚期鼻咽癌患者。此外，多项临床试验［10-11］显示，H还可为其他肿瘤（如肝细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌等）患者带来一定的临床获益。
HSV-1是一种双链DNA病*，可感染多种类型的细胞，包括上皮细胞、免疫细胞和神经细胞。T-VEC是经过基因改造的一种HSV-1，该病*被敲除了神经*力基因ICP34.5和抗原递呈抑制剂ICP47，并插入人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（humangranulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor，hGM-CSF）基因，其目的是在降低T-VEC神经*性的同时提高其对肿瘤细胞的选择性，并诱导抗肿瘤免疫反应［12-13］。T-VEC的抗肿瘤作用已在黑色素瘤、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌等患者中进行了评估［3-14］。年，美国FDA批准T-VEC用于手术切除后复发的黑色素瘤患者的局部治疗。
1.2 溶瘤病*类药物的抗肿瘤机制
目前认为，溶瘤病*主要可通过以下4种作用机制发挥抗肿瘤活性［1］。1.2.1 溶瘤作用溶瘤病*可在肿瘤细胞内进行特异性复制，这主要是由于肿瘤的特异性畸变导致细胞信号转导通路不能感知和阻断病*复制，肿瘤干扰素缺陷不能调控病*防御新系统，从而提高病*感染的敏感性［15］。通过基因改造可减弱或删除溶瘤病*的*性因子，使溶瘤病*不能在正常组织中复制，但仍保留在肿瘤细胞内复制并杀死肿瘤细胞的能力［15］，如删除了E1B-55kD和E3区基因片段（78.3~85.8mu）的H腺病*不能在p53正常的细胞中复制，因此不能感染p53正常细胞［2］。1.2.2 激发抗肿瘤免疫反应溶瘤病*通过诱导趋化因子使“冷”肿瘤变成“热”肿瘤，从而激发局部和系统的抗肿瘤免疫反应。肿瘤微环境中的免疫抑制性因素，如调节T淋巴细胞、白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）和程序性死亡［蛋白］配体-1（programmeddeathligand-1，PD-L1）等，可以保护肿瘤逃逸机体免疫。而溶瘤病*不仅可以打破肿瘤微环境既有的解剖结构，还能破坏肿瘤抑制性微环境，使其状态由免疫抑制变成免疫激活［16］。溶瘤病*感染肿瘤细胞后，细胞裂解死亡并释放肿瘤相关抗原，进而激活树突状细胞，增加细胞*性T淋巴细胞的浸润以及其他免疫相关分子的募集，肿瘤特异性免疫反应增加，导致远处和未感染的肿瘤细胞被清除［17］。有研究［18-20］显示，溶瘤病*可通过诱导肿瘤细胞表达或释放钙网蛋白、热激蛋白70/90等激起细胞免疫原性的损伤相关分子模式，进而诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡。1.2.3 抗血管生成溶瘤病*可感染和破坏肿瘤血管系统，诱导中性粒细胞内流，导致血管塌陷和肿瘤细胞死亡［21］。1.2.4 通过基因改造增强溶瘤作用应用于临床试验的溶瘤病*多经过基因改造，GM-CSF是最常用的插入基因［7］。2
溶瘤病*类药物临床应用的循证医学证据（已获批适应证）
2.1 鼻咽癌
中国一项多中心的Ⅲ期临床研究［2］比较了瘤内注射H联合化疗与单纯化疗的治疗效果及不良反应，研究共纳入例头颈、食管鳞癌患者，其中91例为鼻咽癌，所有入选患者均接受化疗，根据患者过去的化疗史，分别选择不同的化疗方案：A化疗方案为顺铂（20mg/m2，静脉滴注，第1~5天）+5-FU（mg/m2，静脉滴注，第1~5天）；B化疗方案为多柔比星（50mg/m2，静脉滴注，第1天）+5-FU（mg/m2，静脉滴注，第1~5天）。对于既往未用过A方案或用过A方案有效者则采用A方案化疗，已用过A方案无效者则采用B方案。联合组每人每天瘤内注射5×1vp的H，连续注射5d，观察16d，共21d为1个周期，同时按照上述化疗的给药原则分别给予A方案或B方案化疗。所有患者至少接受2个周期的治疗，但不宜超过5个周期。结果显示，从目标病灶看，在符合试验方案并完成试验的例患者中，H联合化疗的完全缓解（