来源：中华血液学杂志
中性粒细胞缺乏伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是感染的唯一征象，如没有给予及时恰当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高。因此，充分认识中性粒细胞缺乏伴发热患者的相关风险、诊断方法以及如何合理使用抗菌药物，对于降低中性粒细胞缺乏伴发热的发生和死亡风险至关重要。在《中国应用指南│中性粒细胞缺乏伴发热诊断》中，介绍了中性粒细胞缺乏伴发热的定义、流行病学、诊断及风险及耐药评估。本文将针对该类患者的治疗方面进行详细介绍。
一、初始经验性抗菌药物治疗
在感染危险度和耐药评估后应当立即经验性使用抗菌药物。初始经验性抗菌药物治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率，其原则是覆盖可引起严重并发症或威胁生命的最常见和*力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。因此，有效的经验性抗菌药物治疗需要综合评估患者（危险度分层、感染部位、脏器功能、耐药危险因素）、细菌（当地以及本单位/科室的流行病学和耐药监测数据）以及抗菌药物本身（广谱、药物代谢动力学/药物效应动力学、不良反应等）等多方面因素，选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性且安全性良好的广谱抗菌药物，并需注意与治疗原发病药物（如造血系统肿瘤的化疗药物、免疫抑制剂等）之间是否存在不良反应的叠加。
对于低危患者，其初始治疗可以在门诊或住院接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗。推荐联合口服环丙沙星、阿莫西林-克拉维酸、左氧氟沙星或莫西沙星。在门诊接受治疗的低危患者，应得到密切的临床观察和恰当的医疗处理，如病情加重最好能在1h医院。不能耐受口服抗菌药物治疗或不能保证在病医院的患者应住院治疗。反复发热或出现新的感染征象而必须再次住院的患者，按静脉广谱抗菌药物经验性用药常规进行治疗。
高危患者必须立即住院治疗。根据危险度分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病学数据及疾病的复杂性（表1）对患者进行个体化评估。对病情较轻的患者采取升阶梯策略，通过经验性使用头孢菌素类等广谱抗菌药物来降低因抗菌药物过度使用造成的细菌耐药率增高；对病情较为危重的患者采取降阶梯策略，以改善预后（表2）。
表1复杂临床感染的危险因素
表2中性粒细胞缺乏伴发热患者升阶梯和降阶梯治疗策略的适应证和经验性抗菌药物选择的建议
高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。鉴于耐药菌比例日益增加，在初始选择药物时还应基于体外药敏试验、已知特定病原体的最敏感药物、药物代谢动力学/药物效应动力学资料。在权衡风险获益后，也可以经验性选择替加环素、磷霉素等。在既往发生过耐药菌定植或感染的患者，选择初始经验性用药应慎重，建议参考ECIL-4指南。既往有产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌定植或感染史者，可选择碳青霉烯类；既往有产碳青霉烯酶菌（CRE）或耐药非发酵菌定植或感染史者，建议选择β-内酰胺酶抑制剂复合制剂联合磷霉素、替加环素等。
在以下特定情形，初始经验性用药应选择联合用药方案，即覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物，同时联合抗革兰阳性菌药物：
①血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据；
②X线影像学确诊的肺炎；
③在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌；
④临床疑有导管相关严重感染（例如经导管输液时出现寒颤以及导管穿刺部位蜂窝织炎、导管血培养阳性结果出现时间早于同时外周血标本）；
⑤任何部位的皮肤或软组织感染；
⑥耐甲氧西林金*色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；
⑦预防性应用氟喹诺酮类药物或经验性应用头孢他啶时出现严重黏膜炎。
选择抗菌药物时还应注意不同药物的抗菌特性，根据感染部位及抗菌需求恰当选择。如替加环素抗菌谱广，但在铜绿假单胞菌感染时，需与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂联合使用；利奈唑胺在肺、皮肤软组织等的组织穿透性高且肾脏安全性好；达托霉素不适用于肺部感染，但对革兰阳性菌血流感染和导管相关感染作用较强。
二、抗菌药物的调整
在接受经验性抗菌药物治疗后，应根据危险分层、确诊的病原菌和患者对初始治疗的反应等综合判断，决定后续如何调整抗菌治疗。正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者，如果其发热和临床症状在48h内无好转，应住院重新评估并开始静脉应用广谱抗菌药物治疗。对于明确病原菌的患者，可根据药敏结果采用窄谱抗生素治疗；检出细菌如为耐药菌，可参照表3选择药物。对于未能明确病原菌的患者，可参照图1调整后续流程。在抗菌药物治疗无效时，应考虑真菌和其他病原菌感染的可能性，参照血液病患者的真菌诊治指南尽早开始抗真菌或抗其他病原菌治疗。
表3多药耐药菌感染的药物选择
图1
三、抗菌药物治疗的疗程
适当的抗菌药物治疗应持续用于整个中性粒细胞缺乏期，直至ANC≥0.5×/L，不同的感染部位疗程或停药标准见表4。适当的疗程已结束、感染的所有症状和体征消失但仍然存在中性粒细胞缺乏的患者，可以采用预防性用药方案治疗直至血细胞恢复。
表4中性粒细胞缺乏患者不同类型感染的抗菌疗程或停药标准
四、抗菌药物预防用药的指征
对于高危患者，推荐预防性用药，可选择氟喹诺酮类药物、磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶，不建议预防性应用第三代头孢菌素。最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论，推荐从中性粒细胞缺乏开始应用至ANC0.5×/L或出现明显的血细胞恢复证据。需要注意的是，长期预防性应用喹诺酮类药物可能导致革兰阳性球菌感染，并可能导致细菌耐药性增加。对于低危患者，不推荐预防性应用抗菌药物。
不推荐常规使用抗菌药物预防导管相关血流感染。在插管前或应用CVC时，不推荐常规鼻腔给药或全身应用抗菌药物预防细菌定植或血流感染。
不推荐对自体造血干细胞移植患者预防性用药。对于异基因造血干细胞移植患者，建议预防性用药以防止感染发生。
作者：中华医学会血液学分会中国医师协会血液科医师分会
来源：中华血液学杂志，，37（05）：-
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