本期主讲嘉宾介绍：
导读粒缺伴发热是血液科常见的感染性并发症，粒细胞缺乏影响人体防御功能，增加感染风险。国内外权威机构均制定相关指南并不断更新，指导临床治疗。本次讲座胡炯教授结合自己丰富的临床经验为大家从指南解读的角度讲述血液病重症感染治疗策略及药物选择。
从粒缺指南解读国内血液科重症感染治疗策略对粒缺伴发热患者，无论是IDSA指南还是ECIL指南，均不推荐对所有患者进行统一治疗，而是从患者感染的临床特征分别进行高危和低危评估，根据评估结果采用不同治疗策略。
低危患者是指粒缺时间预期在7天内，感染无合并症，未合并其他功能脏器损害，及最常见实体肿瘤患者；对高危患者，无论是IDSA指南还是ESCL指南，均会把一些临床较重，合并脏器功能损害，高龄有合并症，等不同症状纳入。IDSA指南和ECIL指南虽从不同角度分层，但IDSA中的非低危患者即高危患者，与ECIL复杂临床表现患者基本一致。在严峻耐药现状下，ECIL指南提出对既往有耐药菌定植/感染史的人群制定进一步治疗方案，这点与IDSA指南不同。
欧洲指南和IDSA指南对国内临床实践也有指导意义，如都可对患者进行整体风险评估，对年龄＞40岁，血流动力学不稳定，既往有耐药菌定植或感染，出现血流感染、肺部感染人群，IDSA和ESCL指南都把他们列入高危患者，国内指南也将其作为统一标准来实施。但我们也要考虑国内外感染的差异，欧洲和美国的指南是否可完全引入到中国？可能还需要结合我们国内实际情况。
国内外G-菌和G+菌的耐药情况存在一定差别。在国内，G-菌耐药情况非常严重，主要是产ESBL的大肠埃希菌及肺炎克雷伯检出率较高，G+菌中MRSA检出率相对较高，VRE检出率相对较低，而在国外检出率相对较高。总体从G-菌和G+菌来分析，国内更需兼顾和考虑G-菌耐药情况，而真正耐万古霉素的，无论是VRE还是MRSA都非常少见，虽然MRSA不少见，但耐万古的是非常少见的。无论是国内还是国外指南，基本都推荐粒缺伴发热起始经验性抗生素治疗需覆盖G-菌，而没有必要覆盖G+菌。那么什么时候起始经验性治疗要覆盖G+菌？国内外指南均列举一些条件：
1血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据；2X线影像学确诊的肺炎；3在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌；4临床疑有导管相关严重感染（例如经导管输液时出现寒颤及导管穿刺部位蜂窝织炎、导管血培养阳性结果出现时间早于同时外周血标本）；5任何部位的皮肤或软组织感染；6耐甲氧西林金*色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；7预防性应用氟喹诺酮类药物或经验性应用头孢他啶时出现严重黏膜炎。整体而言，结合国内外指南，我们得出经验性治疗策略，首先评估风险，低危患者的治疗方案：
1、环丙沙星+替卡西林/克拉维酸或
2、左氧氟沙星或
3、环丙沙星或
4、环丙沙星+克林霉素或
5、β-内酰胺类
高危患者继续分层，不合并感染耐药菌危险因素者采用：
1、哌拉西林/他唑巴坦或
2、碳青霉烯或
3、头孢哌酮/舒巴坦或
4、头孢吡肟
高危患者合并感染耐药菌危险因素者采用：
1、碳青霉烯或
2、抗假单胞菌的β-内酰胺类+氨基糖苷类或
3、多粘菌素+β-内酰胺类+/-利福平或
4、早期应用糖肽类药物覆盖革兰氏阳性球菌（如果有危险因素）
因此，对粒缺伴发热患者初始治疗必用抗G-菌药物，仅当合并高危因素时才联合抗G+菌药物。
感染部位不明确的粒缺伴发热：抗G+药物的选择血液科细菌感染治疗非常棘手，原因是：（1）患者因素：血液科恶性疾病患者体液免疫和细胞免疫低下；
（2）感染特点：在移植预处理和化疗过程中，特别在粒细胞减少时发生的感染，由于病原菌和感染病灶常不明确，感染程度严重，成为治疗相关死亡的主要原因；
（3）治疗情况：血液科很多患者接受多种抗肿瘤药物治疗后，免疫力更加低下，极易发生细菌感染。
基于以上情况，血液科需要的抗G+药物应该满足：
（1）适应症广，可治疗不同部位G+感染；
（2）耐药率低，降低经验性无效抗菌治疗风险；
（3）安全性佳，减少对患者免疫功能的影响。对粒缺伴发热患者，我们希望采用杀菌剂，而不是单纯的抑菌剂，这样能够提高抗生素治疗疗效。目前抗G+菌的药物，总体来讲各有特点，主要常用万古霉素、利奈唑胺和达托霉素。
从适应症角度考虑，万古霉素适应症最广，高达10个，其他药物适应症均较少。利奈唑胺在血流感染上有局限性，达托霉素对肺源性感染无效。对无法明确部位的感染，万古霉素无疑是首选。
万古霉素在所有治疗G+菌药物中上市最早，已接近50年的临床应用，真正对万古霉素耐药的金*色葡萄球菌，目前为止还非常少见。其他药物虽然上市时间较短，耐药情况也并不多见，但在临床上能够观察到个案报道。
据国内CHINET统计，万古霉素对MRSA依然保持%的敏感性，所以国内真正对万古霉素耐药的MRSA非常少见。国外文献也有报道提示万古霉素对金*色葡萄球菌，特别是MRSA，存在一个所谓的”MIC值漂移”，但很多文献也提示漂移并不等于耐药，也许可能对万古霉素的治疗效果产生影响。国内一项研究结果表明：万古霉素对MRSA的MIC值一直稳定，保持在1μg/ml的水平，并不存在国外文献中提到所谓的”MIC漂移”。
在安全性上，虽万古霉素也有肾脏*性和少量过敏反应，利奈唑胺和达托霉素也在不同的文献报道中观察到一些不良反应。临床研究显示:利奈唑胺治疗严重G+菌感染，疗程超过10天,血小板减少症发生率达32%。血小板的减少往往是重症患者死亡的一个重要独立危险因子，值得我们重视。对于G+菌，不推荐替加环素作为药物选择。
所以对不明原因的发热，而且考虑是G+菌感染的情况下，万古霉素适应症广、耐药率低、安全性佳，更为适宜。
明确感染部位的粒缺伴发热：抗G+药物的选择根据粒缺发热的常见感染部位：肺部感染、血流感染、皮肤及软组织感染探索抗G+药物的选择。
首先，我们通过指南了解一下抗G+菌药物的临床定位。从肺部感染比较，万古霉素和利奈唑胺整体疗效，整体研究布局，基本都处于一个非劣性的等效情况。从利奈唑胺的特点来讲，肺部浓度和组织穿透能力很高，为什么和万古霉素的疗效相当？原因是万古霉素在粒缺情况下是杀菌剂，而利奈唑胺是抑菌剂，即使在肺部浓度可能存在一定差异，整体抗菌效果仍无显著差异。血流感染中达托霉素和万古霉素整体上也是非劣性，疗效基本相当。对于皮肤软组织和组织创伤感染患者，目前，万古霉素、达托霉素和利奈唑胺整体疗效相当。
即使有不同的小样本研究可能提示某些药物优于万古霉素，但从整体临床治疗上并没有推荐利奈唑胺来替代万古霉素，在这个领域有必要进一步行设计良好的随机临床研究。替加环素使用中要覆盖XDR或泛耐药的G-菌，不推荐用于G+菌经验性治疗。
所以结合指南和文献复习，我们得到如下结论：耐药阳性菌感染的经验治疗——万古霉素是首选。
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