乳腺癌手术治疗，特别是腋窝淋巴结清扫（ALND）是乳腺癌相关淋巴水肿（BCRL）最常见的原因。有必要采取相关策略来降低淋巴水肿的风险，并对已经发生淋巴水肿的患者采取个体化治疗干预以提高患者生活质量。这篇美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的继续教育文章，阐述了乳腺癌相关淋巴水肿预防、监测和管理的进展。
乳腺癌相关淋巴水肿（BCRL）是乳腺癌治疗对淋巴系统的损伤引起淋巴液回流受阻，富含蛋白淋巴液在组织间隙淤滞，导致患肢出现肿胀、纤维结缔组织增生、功能及活动受限，甚至出现蜂窝织炎、上肢皮肤溃烂坏死，是影响乳腺癌患者生活质量的严重并发症。引起BCRL最主要的危险因素是腋窝淋巴结清扫（ALND）。在过去的20年里，乳腺癌手术治疗理念发生了巨大的变化，从常规ALND转向前哨淋巴结活检（SLNB）的策略在保证患者良好生存的同时也降低了患肢淋巴水肿的风险。BCRL的预防和早期诊断、治疗的前瞻性监测模型（PSM）的建立及评估外科手术在改善淋巴水肿患者的症状和降低蜂窝织炎的风险方面有重要的意义。
手术和放疗对BCRL的影响
乳腺癌手术的试验
Shaitelman等[1]分析了5,例接受ALND的患者，发现患肢水肿的发生率为28%（11%～57%），接受SLNB的患者淋巴水肿的发生率为6.3%（0%～23%）。在SLNB阳性而接受ALND的患者中，70%的患者阳性的淋巴结仅仅是前哨淋巴结，仅有30%的患者存在非前哨淋巴结转移，这使得美国外科医师协会肿瘤学组进一步探讨是否每个前哨淋巴结阳性的患者都需要进行ALND。自21世纪初以来，多个具有里程碑意义的临床试验如ACOSOGZ[2]等临床试验均表明的较小范围的腋窝手术只会引起较少的淋巴水肿。因此，乳腺外科研究的重点是如何将SLNB扩展到更多的患者。随后ACOSOG、SENTINA和SNFNAC等[3-5]临床试验探寻了临床腋结阳性的乳腺癌患者新辅助化疗之后SLNB的可行性。在穿刺证实转移的淋巴结当中留置标记夹，在经过新辅助治疗后对这些经过标记的淋巴结进行靶向性切除以减少新辅助化疗后SLNB的假阴性率[3]，这种靶向性淋巴结切除对淋巴水肿的影响还没有具体的记录，但至少预计与SLNB的效果相似。Alliance和NRGB-51试验为明确新辅助化疗腋窝淋巴结降期（cN1→pN0/1）的患者，局部放疗是否能够改善乳腺癌无复发间期，而这些试验当中的次要研究终点是淋巴水肿的发生率。这些有望改变当前的临床实践的试验结果，非常值得期待。
乳腺癌放疗的试验
一项入组了例乳腺癌患者的前瞻性试验表明，在5年内，累计淋巴水肿发生率：仅进行SLNB为7.7%；SLNB+腋窝区域淋巴结放疗（RLNR）为10.8%；仅ALND为29%；ALND+RLNR为38.7%。多因素分析显示无论是否接受RLNR,ALND组的淋巴水肿风险始终高于SLNB组[5]。这些数据进一步支持了AMAROS试验的结果，证实在只有一或两枚阳性前哨淋巴结的患者中，如果RLNR取代ALND，淋巴水肿可以显著减少。
联合ALND和腋窝放疗可以使淋巴水肿的风险几乎增加一倍。Cormier等[6]报道了乳腺或胸壁放疗后淋巴水肿的风险为14.5%，在乳腺/胸壁+锁骨上区放疗后为31.5%，如果再加上腋窝放疗则水肿发生率会高达41.4%。Shah等[7]报道接受保乳手术和全乳房照射的乳腺癌患者的BCRL的风险低于Cormier等（8.3%～14.7%）的结果，同时指出淋巴水肿的风险与锁骨上、腋窝或内乳淋巴结是否接受治疗有关。
手术预防淋巴水肿策略
除了探讨合理的缩小手术范围之外，乳腺外科医生也在积极研究其他可以与常规腋窝手术相结合的技术以进一步降低BCRL的风险。腋窝反向淋巴制图（ARM）技术成为预防BCRL的研究热点，ARM技术应用蓝染料和同位素示踪剂在术中分别显示乳腺和上肢淋巴管，通过识别并保护引流上肢的淋巴系统从而来减少淋巴水肿的发生。但是由于乳腺和上肢的淋巴通道可能存在交通支,且术中无法准确判断ARM淋巴结的受累状态，因此，关于保留ARM淋巴系统安全性依然存在争议。评价在SLNB和ALND基础之上加或不加ARM的AllianceA试验（NCT）正在进行中。
也有外科医生通过显微手术技术进行淋巴管与静脉吻合来促进回流减少水肿。Boccardo等[8]指出4%的患者在ALND后出现淋巴水肿，如果包括那些短暂的术后淋巴水肿患者，则淋巴水肿增加到10.5%。最近，Feldman等[9]在24个月时发现8%的患者有淋巴水肿，当包括短暂性淋巴水肿时，淋巴水肿增加到12.5%。这些研究提示，在ALND期间立即进行淋巴静脉吻合有一定的好处。然而，这种淋巴和静脉显微外科吻合技术也需要进一步的研究，除了会增加手术的时间，更重要的是需要进行专门的显微外科训练。
前瞻性监测模型
为了优化早期BCRL识别和管理，有必要制定标准化的前瞻性监测模型。PSM被认为是目前指导临床进行早期识别和管理BCRL筛查方法的最佳模式，其包括评估时间，评估措施和临床干预。理想情况下，PSM是外科医生与护理个案管理人员一起进行基线评估，记录不同的抗肿瘤治疗对BCRL的风险，特别是在治疗期间体能降低、运动减少以及与放疗相关所引起的组织变化[10-13]。可有效地防止BRCL进展为慢性或较重的淋巴水肿且成本分析表明该模型可能是一种降低成本的策略。版乳腺癌NCCN指南更新了淋巴水肿亚临床分期，并提供PSM指导，以早期发现和管理BCRL。
图1.乳腺癌相关淋巴水肿前瞻性监测模型
治疗症状性淋巴水肿的手术干预
手术干预患者的选择
对于早期淋巴水肿的患者，通常会先进行保守治疗，对于有完整淋巴回流的水肿患者效果尤为明显。越来越多的证据支持外科手术在改善BCRL患者症状的有效性，也能降低患肢未来蜂窝织炎的风险。保守治疗无效特别是那些淋巴水肿伴有反复发作的蜂窝织炎患者，会受益于手术干预。那些未经保守治疗或未经控制的原发性恶性肿瘤或局部区域复发通常不适合手术干预。这些外科手术可大致分为淋巴结静脉吻合术、带蒂淋巴结组织转移修复术等。由于症状分级、诊断标准国内外仍没有达成共识，手术指征难以明确，需经专家权衡预后获益优于风险因素，方可进行手术干预。
淋巴管静脉旁路手术
应用荧光淋巴显像系统，皮内注射吲哚菁绿示踪淋巴管，识别直径为0.3～0.8mm真皮回流淋巴管，与邻近小静脉进行超微外科吻合。这一程序需要专业的显微外科技术、专业仪器并在有一定技术条件支撑的团队下进行。
血管化淋巴结移植过程（VLNT）
将正常的、具有淋巴引流功能的淋巴结移植到淋巴水肿的患肢。虽然VLNT的确切作用机制尚未完全阐明，但有学者认为移植淋巴结的淋巴管产生生长因子（桥接机制）介导的自发淋巴管形成并连接，以提高局部淋巴液的吸收[14]。还有人认为在动脉输入和静脉流出之间的灌注梯度驱动下建立新的淋巴静脉引流（抽吸机制），从而改善淋巴水肿[15]。血管化淋巴结可从腹股沟（腹股沟浅）、胸外侧、锁骨上或颏下区域淋巴结内获得。也有学者尝试选择腹内淋巴结，可以选取网膜（如胃网膜）血管化淋巴结的，利用腹腔镜进行手术以减少供体部位的并发症[16]。在接受乳房切除术后乳房重建的患者中，VLNT可通过深上腹部动脉穿支瓣和腹股沟淋巴结移植来进行[17]。
淋巴水肿后会导致患肢发生脂肪沉积,因此微创抽吸辅助脂肪切除术（SAL）也是一种改善BRCL的方法。但是该操作只提供了较小的生理改善淋巴系统，且术后患者也必须继续应用压缩服装来维持手术后的肢体体积，以防止复发，否则淋巴液聚集及脂肪沉积会再次引起淋巴水肿[18,19]。对于水肿严重纤维化的患者，SAL无效，可能需要分期直接切除（改良Homan手术）或切除和植皮（Charles法）。
包括随机对照的临床试验支持手术治疗淋巴水肿的有效性，减少多余的肢体体积，可以减少蜂窝织炎的发生，减少对穿着压缩服装和其他保守治疗的需要，提高患者的生活质量，改善身体功能[18,20-22]。生物阻抗光谱检测可用于监测淋巴液滞留情况。淋巴水肿生活质量量表、上肢淋巴水肿问卷等是针对淋巴水肿患者进行报告结果的有效工具。
总结
继发性淋巴水肿最常见的原因是手术（主要是淋巴结清扫）。一系列的临床试验正在积极寻求淋巴结处理的降阶策略，需要广泛采用前瞻性淋巴水肿筛查模型和患者教育，以提高高危患者对BCRL的认识并进行早期干预。显微外科预防和治疗淋巴水肿取得了一定的价值并且将继续不断探索，可能会为高危淋巴水肿患者提供持久的长期有效的治疗方案。
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