高尿酸血症和痛风如何规范化治疗?
一、定义
尿酸（UA）是嘌呤代谢的最终产物，在正常生理情况下，嘌呤合成与分解处于相对平衡状态，尿酸的生成与排泄也较恒定。
高尿酸血症是指正常嘌呤饮食状况下，非同日2次空腹尿酸水平增高，男性＞μmol/L，女性＞μmol/L。
引起高尿酸血症的原因有：
①尿酸生成过多，高嘌呤饮食、饮酒、药物、溶血、骨髓增生性疾病（白血病、多发性骨髓瘤）、横纹肌溶解（药物、创伤）等均可引起血尿酸生成增加；
②尿酸排出减少，遗传、肥胖者、某些药物（噻嗉类利尿剂、胰岛素、青霉素、环孢素、阿司匹林等药）、肾功能不全，酸中*；
③混合性因素即尿酸生成增多和排除减少同时存在。
高尿酸血症与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病、肥胖症等慢病常形成共病。
痛风：部分高尿酸血症患者随着血尿酸水平的升高，过饱和状态的尿酸钠微小结晶析出，沉积于关节、滑膜、肌腱、肾及结缔组织等组织或器官（中枢神经系统除外），形成痛风结石，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现关节炎、尿路结石及肾疾病等多系统损害。约5%～12%的高尿酸血症者最终发展为痛风。
引起痛风发作的诱因有关节损伤、暴饮暴食、过度疲劳、受湿冷、药物、感染、创伤及手术等。
痛风可分为原发性和继发性两种，原发性痛风常有家族遗传史，是一种先天性代谢缺陷，主要是体内嘌呤的合成过多，产生过多的尿酸，其中部分患者的尿酸排除过少。
继发性痛风无家族史，多继发于肿瘤、白血病等所致核酸大量分解及肾功能减退而造成的尿酸排泄减少；或由于药物抑制肾小管的排泄能力而致尿酸的排出不畅，体内尿酸蓄积过多，以女性多见。
二、临床表现和分期
1、无症状期
高尿酸血症期血尿酸水平升高，但是没有疼痛、关节炎等临床表现。
2、急性痛风性关节炎
有药物、饮酒和饮食等诱因。临床特点为起病急，病情重、变化快，多以单关节非对称性关节炎为主常在夜间发作。关节出现红、肿、热、痛和功能障碍，疼痛剧烈，在6小时内可达高峰，第一跖趾关节为最常见发作部位。
3、间歇期
在急性期之后，可反复发作，多见于未治疗或治疗不彻底者，可表现为多关节受累，或仅有血尿酸水平增高，无明显临床症状。
4、痛风石形成期
未治疗或治疗不彻底者，反复发作痛风，可致多个关节受累，尿酸盐在关节的软骨、滑膜、肌腱等处沉积而形成痛风结石。
5、痛风性肾病
尿酸结晶形成肾结石，出现肾绞痛或血尿；在肾间质沉积及阻塞肾集合管而形成痛风肾，可出现蛋白尿、高血压、肾功能不全等表现。
（1）慢性高尿酸血症肾病早期表现为蛋白尿和镜下血尿，夜尿增多等。最终由氮质血症发展为尿*症。
（2）急性高尿酸肾病短期内出现血尿酸浓度迅速增高，尿中有结晶、白细胞和血尿，最终出现少尿、无尿，急性肾功衰竭死亡。
（3）尿酸性肾结石20%～25%并发尿酸性尿路结石，患者可有肾绞痛、血尿及尿路感染症状。
三、诊断
痛风病人应该做那些检查？
血常规＋CRP，ESR，血尿酸、肝肾功能、尿常规，24h尿UA、Cr、Pro定量，关节滑囊液检査，痛风石活检
关节X线检查；CT
泌尿系统超声。
痛风如何诊断？
年美国风湿病协会的拟诊标准
1）急性关节炎发作一次以上，一天内即达发作高峰。
2）急性关节炎局限于个别关节
3）整个关节呈暗红色。
4）第一脚趾关节肿痛。
5）单侧趾关节炎急性发作。
6）有痛风石。
7）高尿酸血症。
8）非对称性关节肿痛。
9）发作可自行终止。
凡具备该标准三条以上，并可排除继发性痛风者，即可确诊。
在临床中常以下列三项作为诊断依据：
（1）典型急性关节炎发作，可自行终止而进入无症状间歇期，同时证实有高尿酸血症。
（2）关节腔积液中或白细胞内发现有尿酸盐结晶。
（3）痛风结节中有尿酸结晶发现。
凡具备上述三项中之一项者即可确诊为痛风
痛风应该与哪些疾病鉴别？
类风湿性关节炎
创伤性关节炎
化脓性关节炎和关节周围蜂窝织炎
假性痛风
银屑病关节炎
四、治疗
1、一般治疗
（1）物理治疗：对有炎症的关节可行红外线、透热疗法、矿泉浴、沙泥疗法，推拿按摩。
（2）碱化尿液：碳酸氢钠3g/日、枸橼酸钠3g/日，维持尿液pH6.5，防止发生肾结石。
药物名称
作用机制
适应证
主要不良反应
秋水仙碱
抑制粒细胞浸润
急性期、终止急性发作
紫癜、血小板减少、腹泻、腹痛、末梢神经炎、肌肉抽搐
丙磺舒
促进尿酸排泄
间歇期（无肾结石、尿尿酸低、肾功能正常）
呼吸困难、发热、过敏、皮炎、皮疹与瘙痒、溶血性贫血、肝细胞坏死
苯溴马隆
促进尿酸排泄，肾功能正常或轻度受损，尿尿酸mg/24h，无肾结石
间歇期、慢性发作（轻中度肾功能不全者）
皮肤潮红、斑疹、瘙痒、肾结石、肾绞痛、结膜炎
别嘌醇
抑制尿酸生成，尿尿酸≥mg/24h，肾功能受损、泌尿系结石史，排尿酸药无效
间歇期、慢性发作（尿尿酸高或排酸药无效时）
过敏、皮疹、瘙痒性皮疹、血小板减少及贫血、胆囊炎、AST及ALT升高
非布索坦
抑制尿酸生成
间歇期、慢性期
肝功能异常、腹泻、头痛、关节疼痛、皮疹等
NSAIDs
抗炎、镇痛
急性发作首选
对乙酰氨基酚：哮喘、胃出血、肝衰竭、肾乳头坏死、血小板减少；吲哚美辛：头痛、焦虑、失眠、肝损害、胃溃疡、血尿、高血压、血小板减少；布洛芬：消化道症状、头晕、哮喘、肝酶升高、白细胞减少、水肿等
糖皮质激素
抗炎
急性发作（次选）
影响糖代谢，加重水钠潴留、感染播散等
2、痛风急性发作期
（1）首选秋水仙碱；
（2）对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬等NSAIDs；
（3）糖皮质激素，用于上述药物治疗无效或不能使用时，可短程使用糖皮质激素。
3、发作间歇期、慢性痛风、痛风性肾病期
急性症状缓解（≥2周）后方可开始降尿酸治疗；血尿酸应长期控制在μmol/L（6.0mg/dl）以下；对于有痛风发作的患者，尿酸需控制在μmol/L（5.0mg/dl）以下；降尿酸治疗须终身维持。
（1）促进尿酸排泄：①苯溴马隆；②丙磺舒。已有尿酸结石形成，或尿中尿酸＞μmol/24小时（mg/24小时）不宜使用。
（2）抑制尿酸生成：①别嘌醇；②非布索坦。
痛风治疗相关的药物
1秋水仙碱
秋水仙碱是急性痛风性关节炎治疗的特效药物，但治疗过程中很容易引发不良反应。
临床研究发现秋水仙碱的峰值浓度在6ng/mL左右时便可起到有效缓解痛风疼痛的效果[2]。
对急性痛风患者采用不同剂量的秋水仙碱进行治疗，结果显示采用低剂量和高剂量均可以有效缓解痛风患者的早期疼痛，两者疗效基本一致，但是低剂量治疗的安全性明显更高，不良反应发生率明显降低[3]。
《年中国痛风诊疗指南》明确建议如果痛风患者对非甾体抗炎有应用禁忌，那么应该单独采用低剂量秋水仙碱进行治疗。
2IL-1R拮抗剂
大量的临床实践研究表明IL-1R拮抗剂能够有效缓解痛风患者的疼痛，降低其炎症反应程度，并且对别嘌呤醇治疗的患者痛风发作可以进行有效预防[4]。由于疗效显著，目前IL-1R拮抗剂已经成为治疗急性痛风的第四类药物。
年EULAR表示如果急性痛风患者对于非甾类抗炎药、秋水仙碱和激素有禁忌，应该采用IL-1R拮抗剂进行治疗[5]。
尿酸生成抑制药物
3.别嘌呤醇对于肾功能正常的患者，别嘌呤醇被认为是一线降尿酸药物。但易引发一系列不良反应，如严重的超敏反应综合征，使其难以进一步推广[6]。
据临床分析，治疗过程中别嘌呤醇开始使用的剂量偏大是导致严重超敏反应综合征的主要原因，因此在使用别嘌呤醇降低尿酸的过程中可以在治疗初期采用小剂量（mg/d），随后每隔2～4周适当增加剂量mg，逐渐达到目标剂量值。据临床研究统计对于肾功能正常的患者来说，采用～mg/d的剂量进行治疗，尿酸达标率能够达到75%～80%。
4.非布司他
临床研究结果表明非布司他在降低尿酸的有效性和安全性方面均明显优于其他降尿酸药物，采用mg/d非布司他对患者进行治疗，降尿酸达标率高达95%。
5.托匹司他
托匹司他属于新型的非嘌呤类*嘌呤氧化酶抑制剂。因为它能同时抑制*嘌呤脱氢酶和*嘌呤氧化酶，所以在高尿酸患者的治疗效果方面它要优于别嘌呤醇。
Hosoya以日本高尿酸血症患者作为研究对象，分析了托匹司他mg/d和别嘌呤醇mg/d的治疗有效性和安全性，结果显示两种治疗方案的差异无统计学意义[18]。
尿酸排泄促进药物
6.Lesinurad
Lesinurad是全球首个尿酸盐重吸收转运因子抑制剂，可以对URAT1受体和OAT4活性进行有效抑制，阻断了近端肾小管对尿酸的重吸收作用。
的主要优势为在治疗过程中对外侧的基底转运蛋白基本不构成影响，从而降低了药物之间的相互作用。同时在促尿酸排泄的过程中如果联合别嘌呤醇或非布司他等其他药物，可以明显提高尿酸达标率，并且安全系数较高。
7.RDEA-
RDEA-是Lesinurad优化改良后得到的新一代URAT1抑制剂。
据相关研究数据显示，在对URAT1的抑制方面，RDEA-的作用是Lesinurad的倍，并且RDEA具有选择性的尿酸重吸收抑制作用。
临床实践结果表明采用40mgRDEA-能够促使高尿酸血症患者的尿酸下降60%左右，续时间达到36h。
8.尿酸酶
其典型药物为重组*曲霉氧化酶和聚乙二醇化重组氧化酶，这两种药物均能够快速有效降低患者的血尿酸，对于重度高尿酸血症患者、难治性痛风患者以及肿瘤溶解综合征患者均具有较好的疗效。
但是尿酸酶类药物容易诱发痛风的急性发作，同时容易引起患者的耐药性以及超敏反应。
研究表明，一次性给予3mg重组*曲霉氧化酶，观察24h后每位患者的血清尿酸水平，结果显示有72%的患者尿酸水平达到正常标准[8]。
通过上述分析可以看出近年来关于痛风及高尿酸血症的药物进展显著，虽然对某些药物的实用仍然需要在后续长期的使用过程中进一步进行评价，但是相信随着研究的不断进步，认识的不断深入，药物治疗将会在通风以及高尿酸血症治疗方面取得更好的效果。
参考文献：
[1]贾彬.非布司他治疗痛风伴高尿酸血症的有效性及安全性分析.中国现代药物应用，，10（16）:-.
[2]陈晓波.痛风的药物治疗临床应用与研究进展.医药前沿，，6（1）:5-6.
[3]蒙龙，李娟，龙锐，等.小剂量与常规剂量秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎的系统评价.中国临床药理学与治疗学，，19（6）:-.
[4]杨玉梅，张瑞丽，保雨，等.痛风药物治疗及易感基因研究进展.医药卫生:文摘版，（2）:-.
[5]罗来敏，陈钦开，杨小娟.降尿酸治疗对痛风高尿酸血症患者IL-1β和NALP3水平的影响.南昌大学学报（医学版），（1）:63-66.
[6]周启蒙，杜冠华.治疗高尿酸血症相关药物研究进展.中国新药杂志，（18）:-.
[7]HosoyaT，SasakiT，HashimotoH，etal.ClinicalefficacyandsafetyoftopiroxostatinJapanesemalehyperuricemicpatientswithorwithoutgout:anexploratory，phase2a，multicentre，randomized，double-blind，placebo-controlledstudy.JClinPharmTher，，41（3）:-.
[8]TrifilioSM，PiJ，ZookJ，etal.Effectivenessofasingle3-mgrasburicasedoseforthemanagementofhyperuricemiainpatientswithhematologicalmalignancies.BoneMarrowTransplant，，18（1）:60-63.
源自：医学界
部分内容摘自：孙佳.治疗痛风和高尿酸血症药物进展[J].中国处方药,,17(1)：28-29.
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