病例介绍
患者女，57岁，白人，乳房X射线检查确诊乳腺癌。行左乳广泛局部切除和腋窝淋巴结取样。病理报告提示为T1N01级浸润性导管癌，切缘清晰。
随后接受每日20毫克三苯氧胺（tamoxifen）治疗，并对左乳和腋窝进行辅助放疗。放疗采用5MV光子全乳腺照射（40Gy/15次），然后用10MeV高能量电子线对瘤床进行单次大剂量照射（5Gy/2次）。
放疗结束后，患者左乳下皱襞出现包括轻度湿性脱皮在内的急性副反应，随后消退。
9个月后，患者在门诊复查时主诉发现乳房红肿，疼痛难忍（图1）。当时诊断为蜂窝织炎，用抗生素治疗，但没有改善。提示诊断错误。
图1放疗9个月后，乳房红肿和瘀伤
为排除乳腺癌复发可能，给患者做了细针穿刺，结果提示未复发。
随即请风湿病和皮肤病专家会诊，对患者进行了胶原病和真菌感染的系统性排查。此时患者左乳皮肤病变区域已延伸至腋窝和左上臂内侧。回顾乳腺放疗方案及执行过程，未发现任何错误或意外的高皮下剂量。
随后的乳房组织活检结果显示表皮完整，但真皮乳头层（即真皮最上层）有斑片状血管周围淋巴细胞浸润。最显著的变化发生在网状真皮层中（图2），胶原纤维束增厚，嗜酸性粒细胞增多，伴有大量慢性炎症细胞浸润，主要由淋巴细胞、浆细胞和组织细胞组成。
图2组织病理切片显示真皮中有淋巴细胞浸润和胶原束增厚
病理结果提示患者左乳皮肤的病变为辐射导致的硬斑病（radiation-inducedmorphe，RIM）。治疗方案
局部外用加口服类固醇，但患者的左乳病变未见改善；加用口服补骨脂素加长波紫外线疗法（oralpsoralenplusultraviolet-A，PUVA），仍未起效；对乙酰氨基酚+阿米替林，治疗慢性疼痛；转诊到整形外科，但患者拒绝接受任何重建手术。放疗结束1年后，患者的左乳萎缩并出现严重的色素沉着（图3，左）；三年半后，乳房缩小、硬化且乳下皱襞有明显的皮肤毛细血管扩张（图3，右）。图3患者辅助放疗后左乳房副反应进展：放疗一年后，乳房萎缩和色素沉着(左)；三年半后，乳房缩小、硬化且乳下皱襞有明显的皮肤毛细血管扩张(右)
报告这例保乳术后辅助放疗发生RIM副反应的医生来自英国伯明医院肿瘤中心，主治医师在报告中指出，放疗后6年半患者复查未出现乳腺癌复发，乳房外观也没有再进一步恶化。讨论
为何会发生放疗硬皮病（RIM）？RIM发生率约为0.20%，较罕见。发病时间为放疗后1~12个月，甚至可能出现在放疗后32年。RIM区域可延伸至辐照区域之外。3年前1例因乳腺癌和子宫内膜癌接受盆腔放疗的患者，在放疗后2个月、12个月和54个月分别出现乳房、腹壁和腿部RIM。RIM并非乳房辐照后皮肤纤维化的过度表现。皮肤纤维化是一种更常见的放疗副反应，主要是皮下和筋膜深层纤维化，很少或没有炎症浸润。相比之下，RIM是一种局部硬皮病，主要是真皮纤维化（图2），它是由辐射引起的免疫系统、血管系统和胶原代谢紊乱所致。RIM有最初的炎症期和随后的“烧坏”期，后者表现为乳房硬化、纤维化萎缩和色素沉着，患者常称“胸前像吊着一块又黑又硬的石头”。研究表明，RIM的病理生理机制是辐射诱导新抗原形成，进而刺激转化生长因子β（TGF-β）分泌。TGF-β强力诱导成纤维细胞活化、胶原合成，从而导致真皮纤维化。三苯氧胺的使用虽与RIM的发展没有明确相关性，但三苯氧胺可诱导乳腺癌患者TGF-β分泌，增加肺纤维化。系统性硬化病（systemicsclerosis）是导致放疗后纤维化的一个相对危险因素，尽管本病例报告的患者没有系统性硬化的病史。此外，患者的年龄，放疗参数（如总剂量、单位剂量）和急性反应的严重程度似乎不是发生RIM的重要危险因素。RIM如何治疗？已有多种治疗方案用于乳房的RIM，包括口服抗生素，局部、病灶内（皮损内）或系统性的类固醇治疗，其结果也不尽相同。本病例中患者没有明显好转，但有患者在未接受任何治疗的情况下病情自行好转。为何会出现这样的情况，还有待进一步研究来探明原因。类固醇、秋水仙碱、d-青霉胺、免疫抑制剂和细胞*性抗代谢药物（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺和环孢素）、血浆分离和体外光分离疗法等分别被用于治疗硬皮病（RIM），疗效各不相同。此外，可选择乳房重建术以达到乳房美容效果。案例中提到的PUVA疗法是口服或外用补骨脂素后再用UVA(波长-nm)进行照射，以减少皮肤瘙痒、色素沉着和紧绷。据报道，PUVA有增加皮肤癌变风险可能，当患者累计使用次数超过-次时，应停止使用。帮你总结
RIM是乳腺癌保乳术后辅助放疗一种罕见的副反应，发病时间为放疗后1~12个月，甚至可能出现在放疗后32年；一旦发生即可导致乳房及周围组织病变和畸形；
近半数发生RIM的患者合并自身免疫性疾病，其中类风湿性关节炎最多，此外，危险因素依次是抗核抗体阳性（1:80）、肥胖、有吸烟史和乳房假体植入史[4]；
在排除乳腺癌复发/转移后，当放疗区域出现红斑，且发展为乳房硬化、萎缩和色素沉着，建议将诊断尽快往RIM上靠；
大多数RIM患者对外用药（类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂或维生素D类似物）、光疗（长波或窄频中波紫外线）和/或系统性药物（泼尼松、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、塞来昔布或JAK抑制剂）的联合治疗有反应[3,4]；
一旦确诊RIM，建议尽早请皮肤科会诊。
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参考文献[1]OffersenBV,OvergaardM,KromanN,etal.Acceleratedpartialbreastirradiationaspartofbreastconservingtherapyofearlybreastcarcinoma:asystematicreview.RadiotherOncol.9;90:1-13.
[2]FehlauerF,TribiusS,H?llerU,etal.Long-termradiationsequelaeafterbreast-conservingtherapyinwomenwithearly-stagebreastcancer:anobservationalstudyusingtheLENT-SOMAscoringsystem.IntJRadiatOncolBiolPhys.3;55:-.[3]Cheah,N.L.,Wong,D.W.Chetiyawardana,A.D.Radiation-inducedmorpheaofthebreast:acasereport.JMedCaseReports2,(8).