Nicolau综合征（Nicolausyndrome，NS）是一种肌肉或动脉内注射的罕见并发症，主要表现为注射部位疼痛、充血水肿、青斑样皮肤色素改变、发红、脓肿形成，以及局部缺血坏死，可累及皮肤、皮下组织和肌肉组织。Nicolau综合征的风险与注射部位、肌肉厚度、药物注射频率和药物本身的作用密切相关。
NS于年首次报道，发生于因治疗梅*在臀肌部位注射铋剂之后。通常的表现是注射后立刻出现局部疼痛，随后出现红斑、青斑样和出血性斑点，导致皮肤、皮下脂肪和肌层坏死。很多药物在注射后可出现该综合征，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、依那西普、哌替啶、抗生素、扑尔敏、激素、维生素,磺胺、利多卡因、苯巴比妥、氯丙嗪、硫秋水仙苷以及疫苗。
一、临床特征
三个阶段：初期，急性期和坏死期。见表1。
初期：注射后立刻或很快出现剧烈疼痛，伴皮色变青。有些患者主诉手足放射痛或神经症状如腓侧神经病。也可出现虚脱或晕厥。注射部位首先出现疼痛，随后出现红斑或出血，以及皮肤或软组织坏死，最终累及肌肉。
急性期：发生于注射后24小时至3天。此期在注射部位出现非坏死性红斑或痛性硬结，病灶边界形成网状青斑。
坏死期：最后阶段是坏死期，注射部位进展为紫黑色坏死性、硬化性斑块。坏死出现在斑块中心。坏死期为5天到2周。
表1Clinicalfeaturesandthreephasetreatmentofnicolausyndrome
NS最长见于臀部，也有发生于肩部、股部、膝部、踝部、乳房和腹部的报道。一些患者可出现严重的并发症如广泛皮肤坏死、同侧肢体短暂性或永久性缺血，以及多种神经功能缺损。有报道三分之一的患者表现神经症状，如感觉迟钝、截瘫，以及括约肌功能障碍。
图1.注射后3周的右侧臀肌病灶，伴注射部位溃疡的皮肤大片坏死斑（已结痂）。
以下是文献报道的一位23岁男性肌肉注射青霉素后出现下肢尼古拉综合征的表现。
二、发病机制与病因
该征发病机制未完全阐明，但血管因素是有可能。急性血管痉挛、动脉炎以及小动脉血栓栓塞性闭塞是主要机制。动脉及神经周围渗出可导致剧烈疼痛。交感神经刺激和血管痉挛导致缺血及皮肤坏死。
也有人认为药物意外血管内注射可导致小动脉炎和血栓栓塞，这些因素引发动脉内膜坏死，管壁破坏，继发皮肤坏死。双氯灭痛是一种常用的环氧化酶抑制剂，抑制前列腺素合成，可导致血管收缩，而一些注射双氯灭痛的患者发生NS，所以提示NS的血管痉挛机制。
表2为与NS相关的药物，如维生素B12、利多卡因、维生素K、依那西普、纳曲酮、酮咯酸、酮洛芬、哌替啶、庆大霉素、扑尔敏、泰必洁、曲安奈德、苄星青霉素、水杨酸铋、布洛芬、β干扰素、青霉素G、硫秋水仙苷、格拉默、炎痛喜康、百白破疫苗DPT、DTP-脊髓灰质炎-流感嗜血杆菌疫苗、羟嗪、氢氧化钙、美塑注射疗法。双氯灭痛是最常见的导致NS的药物。
表2.Nicolau综合征相关药物
三、实验室检查
血液化验指标缺乏特异性，白细胞、炎性指标和肾功能改变不明显，肌酸激酶、肌红蛋白、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶升高提示肌肉受损。
四、影像研究
超声检查可显示肌肉内弥散性水肿。坏死病灶显示累及皮下组织和肌肉组织弥散性炎性强回声。
CT可见弥散性脂肪组织炎性改变伴中心积气。受累病灶通常局限于肌筋膜之外。MRI显示皮下和肌肉筋膜间积液，肌肉不受累，或者急性期仅表现注射部位脂肪层弥散高信号，提示皮下脂肪广泛水肿。在坏死期，MRI显示局部肌肉坏死和残余肌肉水肿改变。一些患者结痂下肌肉不受累。
五、组织学
病理改变证据主要来自坏死期。坏死期病理表现为脂肪组织纤维化、脂肪坏死和嗜酸细胞浸润。
六、培养
局部组织细菌、真菌和分枝杆菌培养阴性，或存在常居菌。有继发铜绿假单胞菌和金葡菌感染的报道，常因此静脉注射哌拉西林。
七、鉴别诊断
早期鉴别诊断包括局部药物*性反应、急性筋膜室综合征。肩部NS主要鉴别心脏病变。其他鉴别诊断包括血管炎、坏死性筋膜炎、脂肪栓塞、皮肤胆固醇栓塞（常发生于动脉粥样硬化的老年患者血管介入治疗）、左房粘液瘤和Hoigne综合征（普鲁卡因青霉素G注射后的神经症状）。NS患者可能被误诊为蜂窝织炎错误应用抗生素，导致NS治疗失败。组织活检有助于鉴别恶性病变。
八、治疗
目前尚无治疗共识。根据坏死病变范围进行分期治疗，包括药物和外科清创术。
初期：止痛剂及病灶敷料保守治疗。因误诊而进行的冰敷可加重局部血管痉挛导致病变恶化。在排除局部蜂窝织炎之前建议应用全身抗生素。也可预防性使用抗生素。
急性期：通常使用全身性类固醇和抗凝剂，以控制血管和炎性病变。怀疑小动脉栓塞患者可给与高压氧治疗，联合肝素和己酮可可碱。肝素-U皮下注射（b.i.d.），倍他米松二磷酸（24mg/d）静脉注射，使用2天缓解症状。甲强龙每天1g或地塞米松32mg静脉应用3天，己酮可可碱mg每日3次口服，可快速缓解症状。也推荐间断热敷。
坏死期：如果临床和影像提供了组织坏死证据，给与受累皮肤、皮下组织和肌肉的外科清创术。溃疡性坏死病灶充满健康肉芽后，给与中厚皮片移植或重建手术。病变愈合后不可避免出现萎缩性皮肤瘢痕或伤口收缩。
九、预防
减轻或预防注射导致的皮下组织刺激的方法：
1.建议采用Z路径肌注法（Z–trackIM）。
2.根据病人体重选择足够长的针头。
3.最佳注射部位是臀部外上象限（血管少）。
4.肌注前回抽确保无回血，防止药物泄漏。
5.Z路径肌注法每次注射量不要超过5ml。
6.反复注射的患者轮换注射部位。
十、结论
单靠临床难以鉴别诊断NS，影像和实验室检查有助于临床决策。治疗上建议分期进行。
参考文献
KimKK,ChaeDS.Nicolausyndrome:Aliteraturereview.WorldJDermatol;4(2):-.
ManeshiA,etal.Nicolausyndrome.ArchIranMed.;20(1):60–64.
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