间质性肺病是结缔组织病较严重的并发症，可导致病人死亡。多种结缔组织病均可导致间质性肺病，包括系统性硬化症、类风湿关节炎、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、混合型结缔组织病等，本文主要对其中一种病，类风湿关节炎相关性间质性肺病（RA-ILD）进行讲述。
类风湿关节炎患者可出现肺部任何一个解剖结构的受累，包括气道（支气管炎、支气管扩张）、血管（肺动脉高压、血管炎）、胸膜（胸腔积液、气胸、肺气肿）、实质（类风湿结节、间质性肺病、机化性肺炎）。一些继发因素，包括药物因素及机会性感染等也可导致类风湿关节炎患者出现肺部受累。
RA-ILD发展史：年，ELLman和ball在3个类风湿关节炎患者胸透中发现肺部网格样改变。其中2名患者尸检中发现间质性肺纤维化。年报道了第一例“风湿肺”（rheumatoidlung），描述了其临床及影像特征。此后多项研究试图明确类风湿关节炎与间质性肺病的关系，但因检测方法受限，且其相关性仍受质疑，年Popper等将RA与胸部影像学及生理学结合，发现33%RA患者合并胸部影像学异常。此后：很多研究发现RA与ILD的相关性。RA-ILD发病率：60%尸检存在ILD，40%患者存在肺功能损害，50%患者HRCT表现异常，X线仅有1-5%患者表现为肺部异常。RA-ILD危险因素：包括吸烟、男性、高滴度类风湿因子、高滴度抗CCP抗体、老年、遗传背景、重症RA等，其中吸烟是RA-ILD最主要的危险因素。年一篇ARD文献纳入名RA-ILD患者，结果发现吸烟与DLCO下降、FVC降低、影像学肺间质病变相关，考虑吸烟为RA-ILD的独立危险因素。
RA-ILD发病机制：目前尚不清楚，多种因素包括环境因素、药物因素、遗传因素等均参与其发病过程。吸烟可通过增强蛋白瓜氨酸化、自身抗体合成及直接损伤肺泡上皮触发免疫应答，产生局部炎症反应导致组织损伤，进一步导致间质性肺病。但吸烟不是唯一的致病因素，因RA及RA-ILD也可发生在非吸烟患者，提示其他因素，如环境因素、感染因素等参与发病过程。临床表现：部分RA-ILD患者可无明显症状。大部分患者有进行性呼吸困难、干咳等，也可出现胸膜炎性疼痛、发热、咯血、气促等症状。体征主要是双肺肺底可闻及爆裂音。
辅助检查：1）胸片：敏感性低，50%胸片正常的患者在HRCT上表现为肺部病变。胸片主要表现为网格状、网结节状、蜂窝状等改变。2）HRCT：特发性间质性肺炎7种组织学类型RA-ILD患者均可出现，其中最常见的组织学类型为寻常型间质性肺炎（UIP）及非特异性间质性肺炎（NSIP）。UIP在HRCT上表现为网格状、蜂窝样改变，无明显毛玻璃改变。NSIP在HRCT上表现为网格状、毛玻璃样改变，无明显蜂窝样改变。3）肺功能检查：在大部分RA-ILD患者中肺功能检查表现为限制性通气功能障碍，DLCO、FEV1、FVC均下降。有研究发现40%无症状RA-ILD患者中可见DLCO降低，考虑肺功能中DLCO为预测ILD最敏感的指标。4)肺泡灌洗：因非RA-ILD患者也可出现肺泡灌洗液检查异常，因此该方法特异性低。RA-ILD患者肺泡灌洗液一般表现为中性粒细胞、巨噬细胞增多。中性粒细胞增多在UIP中常见，淋巴细胞增多在NSIP中更常见。5）特异性抗体：包括类风湿因子、KL-6、PDGF-AB,BB、TGF-β2、干扰素γ等。其中高滴度类风湿因子与RA-ILD发生及Dlco下降相关，KL-6与CT严重程度相关，PDGF-AB,BB，TGFβ，干扰素γ与RA-ILD严重程度相关。
治疗：（1）早期治疗包括大剂量激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯等药物。（2）纤维化期治疗主要以对症治疗（镇咳、吸氧等）及抗纤维化治疗为主。另外，一些类风湿关节炎常用药物可导致间质性肺病。
1、甲氨蝶呤：甲氨蝶呤（MTX）是治疗类风湿关节炎的一线药物，很多大型规模的研究表明MTX与降低RA患者死亡率相关。但对于RA-ILD，其疗效恰恰相反。目前很多报道提示MTX与间质性肺病相关。甲氨蝶呤相关肺部疾病发生率在0.3-8%。主要表现为急性/亚急性肺炎，包括急性/亚急性过敏性肺炎、间质性肺纤维化、急性肺损伤、机化性肺炎、胸膜炎及胸腔积液、肺部结节等，其中急性/亚急性过敏性肺炎最常见。治疗上主要是停用药物及激素治疗，其预后比较乐观。年ARD发表一篇甲氨蝶呤与类风湿关节炎相关肺部疾病的综述。其结果表明，甲氨蝶呤较其他DMARDS及生物制剂相比，其呼吸系统相关并发症增加，但死亡率无差异。
2、来氟米特：来氟米特也可致间质性肺病。类风湿关节炎患者出现来氟米特相关间质性肺病(LEF-ILD)的发生率在西方国家0.1%，日本、韩国0.5-1%。发生LEF-ILD的危险因素包括肺间质病史、负荷剂量、体重、吸烟等。其临床特点为：较急,气促,干咳,呼吸困难,严重低氧血症，HRCT表现为早期毛玻璃影,晚期蜂窝样,弥漫或局灶。有文献报道用LEF的患者ILD风险增加[RR1.9]；无MTX使用史及ILD病史的患者LEF-ILD无增加[RR1.2]；有MTX使用史或ILD病史的患者其风险增加[RR2.6]。
3、TNF-a抑制剂：有项研究分析名生物制剂相关ILD患者临床特点，发现TNF-a抑制剂相关ILD一般在平均起始治疗26周后出现，其死亡危险因素包括年龄大于65岁、ILD发病晚，免疫抑制剂使用频繁、用药前合并ILD等。另一项研究纳入名患者（类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、炎症性肠病等），接受TNF-a治疗的患者ILD发生率（23/，0.5%）与接受DMARDS治疗的患者(15/，0.3%)相比无显著差异（adjustedhazardratio,1.03;95%CI0.51–2.07）。
4、利妥昔单抗：年1篇综述总结了利妥昔单抗相关肺疾病的发生情况，其中45名患者出现利妥昔单抗相关间质性肺病，其中大部分为淋巴瘤患者。关于类风湿关节炎患者出现利妥昔单抗相关间质性肺病的文献报道不一致，有个案报道称利妥昔单抗可致类风湿关节炎患者出现间质性肺病，也有报道称利妥昔单抗不增加类风湿关节炎患者间质性肺病的发病率。目前相关研究少，可有待研究。
5、托珠单抗：有一篇文献报道类风湿关节炎患者用托珠单抗后出现间质性肺病急性加重。但也有文献对该药物安全性进行了分析。
（文中图片来源于网络）
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