肺癌是目前全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤1。近十年内，免疫检查点抑制剂（ICIs）已经改变了许多转移性肿瘤的治疗和管理，尤其是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。ICIs可解除人体不同器官中活化T淋巴细胞的抑制，可能促进T细胞对表达自身抗原的正常组织细胞的攻击。这在临床上，从发病模式、涉及的相关器官和严重程度来看，可表现为一系列独特的*性反应。这些*性反应被称为免疫相关不良事件（irAEs）。其中免疫检查点抑制剂相关性肺炎（ICI-P）排在第5位。
尽管ICI-P在肿瘤的免疫治疗中罕见（发生率5%），但它是免疫检查点抑制剂治疗癌症相关死亡的重要原因之一，故充分认知和及时管理ICI-P（停用免疫治疗和快速启动糖皮质激素治疗）非常必要。前面我们曾经介绍过ICI-P的相关内容，那么对于NSCLC患者而言，ICI-P是否与其他癌症患者存在差异呢？为更好的了解NSCLC患者发生ICI-P的特点，本文针对NSCLC患者中ICI-P的流行病学、临床表现和治疗等进行了介绍，以供临床医师参考。
Part.1
ICI-P的发生率NSCLC患者vs.其他癌症患者对于NSCLC患者而言，由于这些患者的年龄、心血管和呼吸系统合并症以及肿瘤的肺部受累，使其更容易发生ICI-P及重度ICI-P3。一项纳入免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗多种癌症的荟萃分析显示，所有等级的ICI-P的发生率为.6%，在免疫相关不良事件（irAEs）中居第5位，排在皮肤*性、肝炎、甲状腺炎和结肠炎之后（表1）。一项仅纳入NSCLC患者的研究显示，所有等级的ICI-P的发生率为4.8%（3.8%~5.7%），≥3级ICI-P的发生率为.0%（%~.9%）。另一项荟萃分析显示，所有等级的ICI-P在NSCLC中较其他肿瘤（黑色素瘤、头颈部癌和尿路上皮癌）常见，发生率分别为3.1%vs.01%（P=0.0），?3级的ICI-P发生率分别为1.4%vs0.6%（P=0.03）。表1.ICI-P的流行病学数据ICI-P：免疫检查点抑制剂相关肺炎；NSCLC：非小细胞肺癌；PD-1：程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1：程序性细胞死亡配体1；CTLA:细胞*性T淋巴细胞相关抗原。
Part.
ICI-P的发生时间NSCLC患者vs.其他癌症患者ICI-P的发生时间从第一次使用ICIs后数小时至4个月不等3，一般在治疗后5.-1周，而在NSCLC患者中发生更早（.9-7.7周）。研究显示，ICI-P在NSCLC和黑色素瘤中的发生时间分别为治疗后.1个月和5.个月。鉴于免疫反应的滞后性和持续性，ICI-P可发生在免疫治疗中的任何时间，故全程进行严密的监测和随访至关重要3。Part.3
发生ICI-P的其他风险因素
NSCLC患者vs.其他癌症患者NSCLC患者与其他癌症患者相比，可受到其他风险因素的影响。在NSCLC患者中，发生ICI-P患者年龄＞70岁或存在间质性肺病（ILD）的比例高于无ICI-P患者（分别为54.5%vs.30.3%和18.%vs..8%）。另一项研究显示，男性患者发生肺炎的相对风险为1.34（0.67-.66），男性和女性的发生风险分别为0.5/患者年和0.19/患者年。相反，吸烟在这些患者中并不是一个风险因素。在上述研究中，鳞状细胞癌是ICI-P患者中更为常见的组织学类型，相对风险为.38（1.1–5.6）。另有研究显示，在发生或未发生ICI-P的患者中，PD-L1阳性表达的肿瘤细胞比例没有差异；出现ICI-P患者的肿瘤胸外转移的发生率较低（31.8%vs.58.6%），而既往存在间质性肺疾病（ILD）（6.03，1.19–30.45）和无胸外转移（.94，1.08–7.69）是与增高的ICI-P发生率相关的独立风险因素。Part.4
发生ICI-P的高危人群3发生ICI-P的高危因素比较复杂，高龄（年龄≥70岁）、亚洲人群、有烟草暴露史、有肺部基础疾病、基线肺功能受损及肺部放疗史、免疫联合治疗（如双免疫联合治疗、免疫联合化疗、免疫联合放疗、免疫联合分子靶向药物治疗）史等可能与ICI-P的发生有关。《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的*性管理指南》亦指出，免疫相关性肺炎的高危人群包括：接受EGFR-TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC者；先前存在慢性阻塞性肺病、肺纤维化等，或目前存在肺部活动性感染的患者。ICI-P高危因素的识别能够辅助筛选高危患者，早期诊断ICI-P，及时治疗并进行密切监测，避免严重后果。Part.5
ICI-P有哪些临床表现？目前并无指南列出针对NSCLC患者的ICI-P临床表现，可参考ICI-P一般临床表现。ICI-P缺乏典型临床症状，通常ICI-P可表现为新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等3。ICI-P主要症状是呼吸困难（41%-80%），其次是咳嗽（3%-53%），再次是胸痛（少见，为7%）。也有报告发生低氧血症和急性呼吸窘迫综合征。仅不到1/3的患者出现发热（1-33%）。不到1/3（7%-33%）的患者在诊断时无临床症状，通过对肿瘤进行常规评估的CT检查确定存在肺炎。值得注意的是，在Naidoo等开展的一项研究中，超过半数（58%）发生肺炎的患者同时伴随发生了其他免疫相关*性，尤其是皮肤症状（18%）、结肠炎（14%）或内分泌紊乱（14%）4。ICI-P常见的体征亦缺乏特异性，可出现呼吸频率增快、口唇发绀、肺部可闻及湿性啰音或Velcro啰音等3。Part.6
ICI-P具有哪些影像学特征？目前并无指南列出针对NSCLC患者的ICI-P影像学特征，可参考ICI-P一般影像学特征。目前ICI-P主要影像学表现主要分为5类：最常见的是隐源性肺炎（COP），主要表现为有或没有空气支气管造影的离散斑片状或汇合性阴影；毛玻璃结节型（GGO）肺炎主要表现为外周或胸膜下分布毛玻璃样结节；非特异性间质性肺炎（NSIP），胸部CT表现小叶间隔增厚，支气管血管周围浸润，严重者表现为胸膜下网状或蜂窝状结构；过敏性肺炎（HP），主要表现为小叶中心结节或者毛细支气管样外观树芽样微小结节；非特异性肺炎1。此外，急性间质性肺炎（AIP）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）同样有报道1。Part.6
ICI-P的诊断目前没有任何特异的症状、体征、影像学表现或生物标志物诊断ICI-P。ICI-P的诊断标准为同时符合以下3条标准：ICIs用药史；新出现的肺部阴影（如磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等）；除外肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水肿等。
如果符合以下条件可进一步支持CIP的诊断：新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等；动脉血气分析提示低氧血症，肺功能检查提示DLCO降低，限制性通气功能障碍3。事实上，肺部病灶进展、癌性淋巴管炎、肺部感染以及既往肺病等通常难以与免疫相关性肺炎区分开来，这些疾病的肺部表现相似，对ICI-P诊断及治疗带来了极大困难。医生在进行ICI-P诊断之前应该仔细考虑并排除所有其他诊断1。肺部CT比X线胸片可以更好地识别ICI-P，推荐其作为首选的影像学检查方法3。诊断一般不需要肺活组织检查，肺泡灌洗液可以辅助诊断，但如果影像学特征不明显的肺部浸润或临床疑问，那么活组织检查可以进行鉴别诊断1。Part.7
ICI-P的严重程度评估3ICI-P的临床症状分级（CTCAE4.0）：1级：无症状，仅临床检查发现；
级：新发的呼吸困难、咳嗽、胸痛等，或原有症状加重，影响工具性日常生活活动；
3级：症状严重，生活自理能力受限；
4级：有危及生命的呼吸系统症状，需要呼吸支持治疗。ICI-P的影像学分级：1级：病变局限于1个肺叶或5%的肺脏受累；级：病变累及多于1个肺叶或5%~50%的肺脏受累；3级：病变累及50%的肺脏，未累及全肺；4级：病变累及全肺。当ICI-P临床症状与影像学分级不一致时，以两者中较高级别为ICI-P严重程度等级。Part.8
NSCLC患者ICI-P的治疗、预后和随访目前还没有评估ICI-P患者最佳治疗方案的前瞻性临床研究，也无直接针对NSCLC患者中ICI-P的具体指南建议，但已有指南针对ICI-P给出一些处理意见，可供参考。指南建议和治疗原则基于案例报告或案例系列报道。针对在存在症状和无症状患者的ICI-P治疗是不同的。一些肿瘤协会已经发布了相关建议（表）。对于无症状的ICI-P，可以继续ICIs治疗，同时监测症状和肺功能下降（FVC和DLCO）的变化及ILD的进展（通过CT扫描）。如果出现症状，将中断ICIs治疗，并执行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗术（BAL）及给予糖皮质激素治疗。这些患者，尤其是在ICI-P发生时癌症得到良好控制的患者，以后可能会再次使用ICIs。如果患者无症状，但在4周或6周的随访中肺CT显示ILD进展，和/或肺功能恶化，建议停止ICIs治疗，并给予口服糖皮质激素治疗（每天0.5-1mg/kg泼尼松龙或等效剂量药物）。在这种情况下，如果肿瘤仍保持控制，并且CT扫描未显示ILD纤维化演变的迹象（网状、蜂窝状、结构变形/牵引性支气管扩张或肺体积缩小），以后ICIs可能被再次使用。然而，如果ICI-P没有改善甚至恶化，ICIs将被永久停止，并启动静脉注射甲基泼尼松龙治疗。表.基于美国临床肿瘤学会（ASCO）5、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）6和癌症免疫治疗学会（SITC）7对免疫检查点抑制剂（ICI）相关肺炎患者的管理建议总体而言，大多数轻度及中度ICI-P患者的预后良好，超过/3的ICI-P患者可通过停用ICIs或使用激素治疗得到缓解或治愈，对激素反应不佳的患者预后较差。多项研究结果显示ICI-P治愈后再次使用ICIs治疗的复发率为5%~30%。曾发生过重度ICI-P的患者可考虑永久停用ICIs，发生过中度ICI-P且得到缓解或治愈的患者应充分权衡利弊，再决定是否继续进行免疫治疗。再次使用ICIs时需密切监测不良反应，如果再次发生ICI-P，建议永久停用ICIs3。Part.9
小结1ICI-P在NSCLC患者中较其他癌症患者中更常见；ICI-P在NSCLC患者中较其他癌症患者发生的更早；ICI-P通常发生在NSCLC患者接受ICI治疗的最初-3个月。高龄（年龄≥70岁）、亚洲人群、有烟草暴露史、有肺部基础疾病、基线肺功能受损及多线治疗等可能与CIP的发生有关。3并无指南列出针对NSCLC患者ICI-P的临床表现或影像学特征，可参考ICI-P的一般临床和影像学特征；主要临床表现为呼吸系统症状和体征，仅不到1/3的病例出现发热；发生的危险因素尚未完全明确；主要影像学表现分为5类：隐源性肺炎、毛玻璃结节型、非特异性间质性肺炎、过敏性肺炎、非特异性肺炎。4目前还尚无直接针对NSCLC患者中ICI-P的具体指南建议，但已有指南对ICI-P给出一些处理意见，可供参考；具体处理措施根据严重程度的分级不同而异；糖皮质激素是ICI-P的主要治疗方式，其他治疗包括英夫利西单抗、静脉注射免疫球蛋白、环磷酰胺、霉酚酸酯（MMF）等。此外，需要强调的是，由肿瘤科医师、肺科/呼吸科医师和放射科医师共同参与的多学科综合诊疗被认为是获得ICI-P诊断、鉴别诊断以及为患者提供最佳治疗策略所必需的。疑似ICI-P的建议管理流程见图1，供广大临床医师参考。图1.疑似ICI-P的建议管理流程参考文献1.薛鹏,徐芃芃,毛昀,等.非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂相关性肺炎研究进展.中国肿瘤.年第8卷第5期;-37..CadranelJ,CanellasA,MattonL,etal.Pulmonary