作者：吴运瑾，易祥华（通信作者）
作者单位：医院医院病理科
基金项目：上海市科学技术委员会医学重点科技攻关专项基金（０９４１１９５１６０００，０３４１１９８６８）；上海市卫生局医学重点专项基金（２０１３４０３４）
特发性间质性肺炎（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｐｎｅｕｍｏｎｉａｓ，ＩＩＰ）是一组原因不明的间质性肺病（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅ，ＩＬＤ），以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺纤维化为特征。其病因和发病机制不清，目前大多缺乏有效治疗，对人类的危害与日俱增。２００２年美国胸科学会（ＡＴＳ）和欧洲呼吸学会（ＥＲＳ）发表了ＩＩＰ分类和诊断标准的国际共识意见（ＩＩＰ的ＡＴＳ／ＥＲＳ分类），将ＩＩＰ分为７个亚型，初步统一和理顺了既往ＩＩＰ各分类亚型之间混乱的情况。经过１０余年的临床应用和研究，２０１３年ＡＴＳ和ＥＲＳ在AmJRespirCritCareMed发表了根据２００２年ＩＩＰ的ＡＴＳ／ＥＲＳ分类的修订意见（以下称ＩＩＰ新分类）。ＩＩＰ新分类反映了ＩＩＰ研究的最新成果，是近１０年来呼吸临床、影像和病理多学科合作的结晶。下面解读这一新分类的主要内容以及临床实践中应注意的问题，以提高我国临床和病理医师对ＩＩＰ的诊断水平。
一、ＩＩＰ分类的回顾
对ＩＩＰ概念的理解和分类的认识经历了一个漫长和不断的修订过程。为了理顺以往分类混乱的情况，２００２年ＡＴＳ和ＥＲＳ发表了ＩＩＰ的ＡＴＳ／ＥＲＳ分类共识意见。该分类把ＩＩＰ分为７个亚型：普通型间质性肺炎（ｕｓｕａｌｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＵＩＰ）／特发性肺纤维化（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＩＰＦ）、特发性非特异性间质性肺炎（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＩＮＳＩＰ）、特发性脱屑性间质性肺炎（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｄｅｓｑｕａｍａｔｉｖｅｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＩＤＩＰ）、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ－ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅ，ＲＢ－ＩＬＤ）、急性间质性肺炎（ａｃｕｔｅｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、特发性淋巴细胞性间质性肺炎（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＩＬＩＰ）和隐原性机化性肺炎（ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃｏｒｇａｎｉｚｉｎｇｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＣＯＰ；图１～７）。该分类初步统一了既往病理和临床对ＩＩＰ概念和分类的不同的看法和认识，理顺了既往ＩＩＰ各分类亚型之间混乱的情况，有利于ＩＩＰ的诊治以及国际间的科研合作。该分类强调，ＩＩＰ的明确诊断依赖于临床－影像－病理诊断（ｃｌｉｎｉｃｏ－ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃ－ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ＣＲＰ诊断），即原来的“组织学诊断的金标准”被有活力的综合方案多学科讨论所取代。
图1普通型间质性肺炎光镜观察，肺间质纤维组织增生，肺泡结构改建，囊性气腔形成，囊壁有纤维母细胞灶（↑）ＨＥ低倍放大
图2ＩＮＳＩＰ（纤维化型）光镜观察，肺泡间隔有较多的纤维组织增生和胶原沉积，少量炎性细胞浸润，肺泡间隔增厚变宽，病变时相一致ＨＥ低倍放大
图3特发性脱屑性间质性肺炎光镜观察，在肺泡腔内有成团含色素的巨噬细胞聚集ＨＥ低倍放大
图4呼吸性细支气管炎伴间质性肺病光镜观察，显示呼吸性细支气管炎和呼吸性细支气管及其邻近的气腔内有巨噬细胞聚集，肺泡间隔纤维组织轻度增生ＨＥ低倍放大
图5隐原性机化性肺炎光镜观察，显示肺泡间隔纤维组织轻度增生，肺泡腔内有肉芽组织填充（↑）ＨＥ低倍放大
图6急性间质性肺炎光镜观察，显示肺泡腔出血以及透明膜形成（↑），Ⅱ型肺泡上皮增生ＨＥ低倍放大
图7特发性淋巴细胞性间质性肺炎光镜观察，显示肺泡间隔有较多的淋巴细胞和少量浆细胞浸润，部分肺泡腔有少量浆液和泡沫细胞ＨＥ低倍放大
经过１０余年的临床应用和研究，人们对ＩＩＰ及其亚型概念的理解和认识不断深入和明确，一些新的不明原因的ＩＬＤ被认识，大量的研究成果被报道。期间，２００８年ＡＴＳ发表了一个有关ＩＮＳＩＰ的综合研究报告，就ＩＮＳＩＰ的地位和诊断有关问题进行了表述。２０１１年３月AmJRespirCritCareMed全文发表了由ＡＴＳ、ＥＲＳ、日本呼吸学会（ＪＲＳ）和拉丁美洲胸科学会（ＡＬＡＴ）共同制定的ＩＰＦ诊治指南，使ＩＰＦ诊治进一步趋于规范。在这种背景下，２０１３年ＡＴＳ和ＥＲＳ发表了ＩＩＰ新分类。ＡＴＳ和ＥＲＳ关于ＩＩＰ的国际多学科专家委员会负责了这项修订工作，这个委员会由３４名国际著名的肺病专家组成，包括了临床肺病学家、放射学家、病理学家、循证医学和分子生物学专家。委员会复习了２０００年至２０１１年期间发表的有关ＩＩＰ文献，经过讨论，对２００２年ＩＩＰ的ＡＴＳ／ＥＲＳ分类进行了修改和补充，最后形成了新分类的共识意见。新分类是对近１０余年ＩＩＰ临床应用和研究的总结，它集中了临床、影像和病理学等学科专家的意见和智慧，是多学科合作的成果。
二、ＩＩＰ新分类及新成员介绍
１．ＩＩＰ新分类：ＩＩＰ新分类是在２００２年的ＡＴＳ／ＥＲＳＩＩＰ分类基础上的修订，其将ＩＩＰ分为主要类型、罕见类型和不能分类三种类型，见表１。根据发病的急缓以及可能的相关发病因素，又将主要类型分为慢性纤维化的间质性肺炎（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＩＰ）、吸烟相关的ＩＰ、急性和亚急性ＩＰ三种类型。ＩＩＰ各型的明确诊断仍然依赖于ＣＲＰ诊断。主要的ＩＩＰ类型的影像和／或病理诊断与ＣＲＰ诊断的对应关系见表２。
２．ＩＩＰ新分类的新成员：特发性胸膜肺实质弹力纤维增生（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｐｌｅｕｒｏｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｆｉｂｒｏｅｌａｓａｔｏｓｉｓ，ＩＰＰＦ），有译为“特发性胸膜肺实质弹力纤维化”，已经被新分类确认为ＩＩＰ家族罕见的新成员。ＩＰＰＦ由Ｆｒａｎｋｅｌ等于２００４年首先报道。该型病变主要位于脏层胸膜以及胸膜下的肺实质，以两上叶为主。高分辨ＣＴ显示胸膜下致密的实变影（图８），有牵拉性支气管扩张，肺结构改建，上叶肺容积减少。中位年龄５７岁，没有性别的差异。半数患者有复发性感染，常见气胸。预后较差，除肺移植外尚无有效治疗方法。少数患者有家族性肺纤维化病史和非特异性自身抗体。病理组织学主要表现为脏层胸膜明显增厚，胸膜和胸膜下肺实质有大量弹力纤维及胶原纤维增生，伴有巨噬细胞和少量淋巴细胞浸润，病灶与邻近正常肺组织分界清楚；有类似ＵＩＰ样改变（图９，１０）。
图8特发性胸膜肺实质弹力纤维增生，胸部ＣＴ显示双肺胸膜、以上叶为主、多发的增厚影
图9上例的光镜观察，病灶主要位于脏层胸膜及其邻近肺组织，与正常肺组织分界相对清楚，有明显的弹力纤维及胶原纤维增生，胸膜增厚ＨＥ低倍放大
图10图９的弹力纤维染色，显示大量被染成蓝色的弹力纤维ＨＥ中倍放大
３．性质有待确定的组织类型：除了增加一个新成员以外，新分类还介绍了两种罕见的组织类型，此次它们并不包括在ＩＩＰ家族的新成员之中，因为目前的资料还不清楚这些类型是ＩＩＰ家族的成员还是与其他疾病（如过敏性肺炎、结缔组织病等）相关的变型。当组织学遇到这种类型时，只是暂时的给予目前的命名以便进行多学科讨论和处理。（１）急性纤维素性机化性肺炎（ａｃｕｔｅｆｉｂｒｉｎｏｕｓａｎｄｏｒｇａｎｉｚｉｎｇｐｅｕｍｏｎｉａ，ＡＦＯＰ）：２００２年最初的报道认为ＡＦＯＰ可能是ＩＩＰ家族的一个新成员。其高分辨ＣＴ的主要特点是双肺多发的边界不清的结节影和实变影，以基底部和支气管血管周分布为主。病理组织学的特点是肺泡腔内纤维素的沉积伴有机化性肺炎改变。缺乏弥漫性肺泡损伤时出现的典型的透明膜形成，无肉芽肿，不伴有明显的嗜酸性粒细胞浸润。目前关于ＡＦＯＰ是否为ＩＬＤ的独立病理类刑尚存在争议。有认为ＡＦＯＰ是代表了弥漫性肺泡损伤或者是机化性肺炎病程中的一个变异类型，也有人认为它是特发性的ＩＬＤ，或者是与结缔组织病、ＨＰ、药物反应相关。在嗜酸性粒细胞肺炎时可以出现ＡＦＯＰ的组织结构特点；因此，诊断时应该考虑两者的鉴别诊断（图１１，１２）。（２）细支气管中心性间质性肺炎（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｏｃｅｎｔｒｉｃｐａｔｔｅｒｎｓｏｆｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＢＰＩＰ）：２００２年以来，国际上已经有数组回顾性的研究报道这种以细支气管中心性的间质纤维化性炎症，我国学者也有数例报道。有不同的命名形式：“气道中心性肺间质纤维化（ａｉｒｗａｙｃｅｎｔｅｒｅｄｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ）”、“细支气管周化生的ＩＬＤ（ｐｅｒｉｂｒｏｎｃｈｉｏｌａｒｍｅｔａｐｌａｓｉａ－ＩＬＤ）”和“特发性细支气管中心性间质性肺炎（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｂｒｏｎｃｈｉｏｌｏｃｅｎｔｒｉｃｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＩＢＩＰ）”等，其地位尚未明确。有人认为它是ＩＩＰ的一个新成员，病变以气道为中心的表型；也有人认为它是一种小气道病。在报道的病例中，部分患者有职业和环境暴露史等因素，其最终的性质有待进一步研究。归纳国内外报道的有关ＢＰＩＰ的主要特点是：（１）原因不清，性质不明，少数患者可能有环境暴露史或吸烟史。（２）临床上以慢性咳嗽和进展性呼吸困难为主要表现，肺功能检查大部分为中至重度的限制性通气障碍。（３）胸部ＣＴ扫描，突出的显示支气管和血管周的纤维化以及间质浸润影，病变以肺门中央带分布为主（图１３）。（４）在病理学上，以进行性的小叶／小气道中心性纤维化为病变特征，与已知的气道疾病和ＩＬＤ不尽相同，与ＩＩＰ的各亚型也不相符。表现为病变呈斑片状分布，以细支气管或小叶为中心，细支气管壁周围纤维组织增生伴平滑肌增生，伴有血管壁平滑肌增生，病变向周围肺实质扩展，有肺泡结构改建和呼吸上皮化生，胸膜下局灶性肺纤维化（图１４，１５）。（５）疗效和预后差，治疗以糖皮质激素为主，加用支气管扩张剂，但效果不佳，约３３％的患者在随访３～５年内死亡。
图11急性纤维素性机化性肺炎，胸部ＣＴ显示双肺以右肺为主多发的结节影、磨玻璃样片状影
图12上例的光镜观察，显示肺泡内沉积的纤维素机化（黑箭头），左下为机化性肺炎改变（红箭头），无透明膜和肉芽肿形成，未见明显的嗜酸粒细胞浸润ＨＥ中倍放大
图13气道中心性肺间质纤维化，胸部ＣＴ显示支气管和血管周的纤维化以及间质浸润影，病变以肺门中央带分布为主
图14上例的光镜观察，病变呈斑片状分布，以细支气管或小叶为中心，细支气管壁周围纤维组织增生伴平滑肌增生，病变向周围肺实质扩展，肺泡结构改建和呼吸上皮化生（↑），胸膜下局灶纤维化（右下）ＨＥ低倍放大
图15图１４的放大观察，显示细支气管壁周围纤维组织增生伴平滑肌增生ＨＥ中倍放大
三、ＩＩＰ新分类的特色和亮点
１．新分类首次将ＩＩＰ分为主要类型、罕见类型和不能分类三种大类；根据发病的急缓以及可能的相关发病因素，将主要类型又分为慢性纤维化的ＩＰ、吸烟相关的ＩＰ、急性和亚急性ＩＰ三种类型。随着ＩＩＰ家族成员的增加，这种分类可能会给ＩＩＰ的诊断和分类以及临床处置带来帮助和便利。
２．新分类正式接纳ＩＮＳＩＰ成为ＩＩＰ家族的一个特殊的临床病理实体，这与２００２年的ＩＩＰＡＴＳ／ＥＲＳ分类不同，那时只是将ＮＳＩＰ作为一个暂时的命名。研究显示，ＩＮＳＩＰ的预后（病情进展）具有异质性的特点，一些患者病情改善了，或者通过治疗后改善；但是，一些患者发展到终末期肺纤维化，最终死于该病。
３．已经积累了很多有关吸烟相关的ＩＩＰ（ｓｍｏｋｉｎｇ－ｒｅｌａｔｅｄＩＩＰ，ＳＲ－ＩＩＰ）的新信息，这包括具有肺气肿伴有间质纤维化的患者。ＳＲ－ＩＩＰ在影像学上显示磨玻璃影和小叶中心结节的特点，支气管肺泡灌洗液中可以检出较多的“吸烟者的巨噬细胞”而缺乏淋巴细胞。结合吸烟史，基于临床和影像学的上述特点，不需要外科肺活检也可以对ＳＲ－ＩＩＰ进行诊断；ＳＲ－ＩＩＰ的诊断数量也因此增加了。此外，ＤＩＰ偶尔见于非吸烟者。
４．对ＩＰＦ的自然病程发展有了新的认识，其病情的自然进展是异质性的，这一点已经达成共识。也就是说，一些患者在一个很长的时间保持稳定，一些患者可能是比较快的进展，还有一些患者表现为急性加重。新分类同时废除了“隐原性致纤维化性肺泡炎”，保留ＩＰＦ为该型唯一名称。
５．ＩＩＰ的急性加重最好限定在慢性纤维化的ＩＩＰ，即ＩＰＦ和ＩＮＳＩＰ，主要发生在ＩＰＦ。ＩＰＦ的急性加重可以出现在病程的任何时间，偶然也可能是ＩＰＦ的首发表现，其诊断标准是：（１）１个月内发生无法解释的呼吸困难加重；（２）低氧血症加重或气体交换功能严重受损；（３）在原来的网格影和蜂窝肺的基础上新出现的双肺磨玻璃影或者实变影；（４）无法用感染、肺栓塞、气胸或心脏衰竭解释；（５）病理学表现为弥漫性肺泡损伤和ＵＩＰ的混合性组织学特点，包括出现纤维母细胞灶和机化性肺炎（远离纤维化最重的区域出现机化性肺炎）。
６．由于诊断的复杂性和困难，继续保留２００２年“不能分类的ＩＩＰ”。不能分类的原因主要是：缺乏必要的临床、影像和病理学资料不能分类；临床、影像和病理学的表现不一致不能分类：（１）可能是由于诊断前的治疗导致了明显的影像学或者病理组织学的变化（如ＤＩＰ经过糖皮质激素治疗后，会留下ＮＳＩＰ样的结构）；（２）目前ＩＩＰ的ＡＴＳ／ＥＲＳ分类中还没有认识到的新疾病实体（亚型）；（３）多种亚型共存的（混合性）ＩＩＰ，或者ＩＩＰ同时伴有其他肺损伤存在。
７．已经认识到，需要提供一个临床路径（方案）进行ＩＩＰ病例的分级管理（处理），这特别适用于那些没有进行肺活检、高分辨ＣＴ、也没有诊断的病例。新分类提供了一个基于生物学行为的临床分类建议，以适用于那些经过多学科讨论后仍然不能分类的患者以及具有异质性的患者（如ＩＰＦ和ＩＮＳＩＰ），即临床可以考虑按其生物学行为进行处理（表３）。
８．新增ＩＰＰＦ为ＩＩＰ家族的新成员，这是新分类首次提及的一个罕见的独立疾病实体，通常是特发性的。此外，新分类讲到的两种罕见的组织类型：ＡＦＯＰ和ＢＰＩＰ这次不包括在ＩＩＰ家族的新成员之中，因为性质和地位有争议，有待进一步研究。
９．新分类认为，分子标志物的快速出现有望改变ＩＩＰ诊断的方法，其在预后的判断和治疗反应的预测上都是有用的。有理由相信，分子遗传学的加入将使ＩＩＰ分类和诊断发生革命性的变化。
１０．新分类将ＩＬＩＰ放入罕见的ＩＩＰ中。研究结果显示，ＬＩＰ大多是与其他疾病相关（继发性），不明原因（特发性）的非常少见；因此，将ＩＬＩＰ放入罕见的ＩＩＰ之中。关于ＬＩＰ的临床、影像和病理组织学诊断标准与２００２年ＩＩＰＡＴＳ／ＥＲＳ诊断标准没有变化，只是在高分辨ＣＴ上已经达成共识，其有明显的囊腔形成。２００２年以来ＩＬＩＰ报道的病例明显减少，其原因是过去诊断为ＬＩＰ的病例实际上是“富于细胞性的ＮＳＩＰ”。
四、使用ＩＩＰ新分类应注意的问题
ＩＩＰ新分类是迄今为止国际上对ＩＩＰ最完善的总结，进一步强调了多学科讨论在ＩＩＰ诊断和分类中的价值。新分类的推广使用，无疑将进一步规范
ＩＩＰ的诊断和治疗，有利于在国际范围内开展深入的合作研究。我们认为，在使用ＩＩＰ新分类以及研究中应注意以下问题。
１．应该明确，ＩＩＰ新分类是对２００２年ＩＩＰＡＴＳ／ＥＲＳ分类的一个更新，不是替代；它仍然有待不断地完善和提高。ＩＩＰ是一组具有异质性的ＩＬＤ，发病机制不清，可能存在不同的病因，治疗和预后也不尽相同。新分类只是阶段性的总结，今后应加强多学科的合作，最终弄清性质不明的组织类型，发现新亚型。我国的病例资源十分丰富，理应发挥我们的优势和特长。
２．多学科讨论是新分类诊断的精髓，必须充分认识到对ＩＩＰ进行ＣＲＰ诊断的重要性。新分类是多学科合作的产物，多学科讨论要贯穿于临床的诊断、治疗和随访（诊）的全过程，尤其是临床和病理医师之间全方位的合作和沟通最为重要。在ＩＩＰ的诊断中，一些临床医师对病理“组织金标准”的依赖性没有消除，对必要的病史和实验室检查不够重视；一些病理医师对诊断标准不够熟悉，普遍存在对非肿瘤疾病诊断不够重视的情况，这些都必须要纠正。
３．临床、影像和病理资料的不完善以及混合类型共存仍然是ＩＩＰ诊断的难点。我们的体会，“不能分类”的原因主要是临床、影像和／或病理学资料的不完善，提供的资料不能满足ＣＲＰ诊断的需要；而对于资料完善的病例，不能分类的原因主要是因为混合型的肺损伤共存，缺乏诊断的经验。
４．ＩＩＰ的鉴别诊断不仅要考虑过敏性肺炎、胶原血管病、家族性间质性肺炎等单一表现的ＩＬＤ，还要考虑混合型的肺损伤（混合性的ＩＩＰ）。临床上的确存在不同ＩＩＰ亚型共存的现象，我们也曾经报道过。例如，在同一个患者不同的肺叶有ＮＳＩＰ和ＵＩＰ类型共存；另一个极端的例子是在吸烟者的ＩＬＤ，影像和病理类型可以出现朗格汉斯细胞组织细胞增生症、呼吸性细支气管炎、ＤＩＰ、肺气肿、ＵＩＰ或者ＮＳＩＰ，这些使ＩＩＰ的诊断难度雪上加霜。遇到这种病例，最好是通过多学科讨论来决定对该个体患者的处理。
５．加强ＩＩＰ分子遗传学研究和分子标志物的开发利用，将使ＩＩＰ分类和诊断发生革命性的变化，也是未来的希望所在。目前，我国在这个领域的工作有较大的缺陷和不足。
６．近１０年，我国很多地方已经相继开展了ＩＩＰ的基础和临床研究工作，ＩＩＰ也成为国内呼吸病理和临床研究的热点。但是，目前我们的研究还停留在单打独斗的狭隘的圈子里，缺乏有组织、有计划的前瞻性研究和结论，在国际多学科分类中缺少我们的话语权，这与我国是一个人口大国、临床和病理资源非常丰富是不相适应的。应该认识到我们的不足和差距，扬长避短，呼吸临床、呼吸病理要通过不同的学术团体和组织、纵向和横向全方位、多学科交叉结合，联合攻关，迎头赶上国际先进水平。
总之，ＩＩＰ新分类是对２００２年ＩＩＰ的ＡＴＳ／ＥＲＳ分类的一个很好的修订和补充，着重阐明了原来七个亚型的一些概念和诊断标准的变化，新增了ＩＩＰ家族的成员和两种罕见的组织类型；对ＩＩＰ急性加重的概念和诊断标准等进一步界定，指出导致“不能分类的ＩＩＰ”的主要原因是混合性肺损伤的存在，提供了一个基于生物学行为的临床分类建议。
截图参考文献（略）
本文转自《中华病理学杂志》ChineseJournalofPathology--２０１５年３月第４４卷第３期
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