类风湿性关节炎的间质性肺病
对临床医生来说仍然是个挑战
ElisabethBendstrup
接收时间：年8月27日；录用时间：年11月20日；发布时间：年11月21日
ElisabethBendstru1,*,JanneM?ller1,SisselKronborg-White1,ThomasSkovhusPrior1andCharlotteHyldgaard2
摘要:间质性肺病(ILD)是类风湿关节炎(RA)的严重并发症，导致其他呼吸系统并发症发病率和死亡率显著增加，如慢性阻塞性肺疾病和支气管扩张，是RA常见的。感染和药物*性是重要的鉴别诊断，在诊断时应予以考虑有呼吸道症状的RA患者的检查报告。这篇综述提供了综述了该病的流行病学、发病机制、放射学和组织病理学疾病的特点以及目前和未来的治疗选择。RA-ILD目前尚无有效的循证治疗方法，免疫抑制剂是其主要治疗手段，正在进行的研究正在探索抗纤维化治疗在进展性患者中的作用，这可能为RA-ILD患者亚组提供一种新的治疗方法。1.介绍
类风湿关节炎(RA)是一种全身炎症性疾病，主要影响滑膜关节，可能涉及其他器官，最常在40岁和50岁时被诊断，类风湿关节炎相关性肺间质性疾病(RA-ILD)是最令人担忧的疾病之一，表现为发病率和死亡率增加，类风湿关节炎是最常见的结缔组织疾病，相当数量的有呼吸症状的RA患者会咨询全科医生、风湿科医生和肺科医生，在某些情况下，可能是由ILD引起的。RA患者呼吸系统症状的评估具有挑战性，因为有许多潜在的原因需要考虑，包括ILD，慢性阻塞性肺疾病，肺疾病(COPD)，支气管扩张，免疫抑制后呼吸道感染治疗，药物诱导肺*性，缺血性心脏病。本综述的目的是提供流行病学、诊断学、治疗学的概况、类风湿关节炎的预后。
2.流行病学和危险因素
有临床意义的RA-ILD在2%到10%的RA患者中被发现，但据报道估计，是由于类风湿关节炎的异质性、遗传易感性以及疾病定义的差异和诊断方法的不同。据报道，RA患者发生ILD的终生风险为6%-15%。肺间质性疾病可能先于关节表现的发展。Hyldgaard等人发现14%的RA-ILD患者在发生RA前1-5年被诊断为ILD。随着RA持续时间的延长，发生ILD的风险增加。若干风险因素在类风湿关节炎患者ILD的发展已被证实。最一致的报告，危险因素包括年龄较大和男性、吸烟，抗循环抗体阳性、瓜氨酸肽抗体（抗CCP）或IgM类风湿因子。在一些类风湿关节炎活动性的研究中，吸烟是唯一可以预防的危险因素。3.发病机理
遗传易感性和环境因素似乎与类风湿性关节炎有关。Restrepo等人发现有人类白细胞的吸烟者对RA-ILD的易感性增加。可能是因为抗原(HLA)DRB1共享表位。这种HLA基因型以前已经被证明可以增加RA和抗CCP的风险，尤其是吸烟者，其他HLA变异也与RA-ILD有关，这些HLA变异体与瓜氨酸蛋白的结合亲和力较高，并且向免疫细胞呈递瓜氨酸肽的趋势。最初的改变可能发生在粘膜站点。瓜氨酸化是将氨基酸精氨酸转化为瓜氨酸。抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPAs）在遗传易感个体中合成，在炎症过程中，这些抗体在大多数类风湿关节炎患者中发现。ACPA是针对已瓜氨酸化的肽和蛋白质，吸烟可诱导蛋白质肺部瓜氨酸化。因此，肺可能是最初免疫失调的部位，导致RA的发展，至少在吸烟者中是如此。Paulin等人假设这两种可能的途径可以解释类风湿关节炎患者ILD的不同模式：
（1）类风湿关节炎的免疫反应主要发生在关节的滑膜组织。在某些方面，患者的肺部也可能产生瓜氨酸肽，可能引起免疫反应。肺部的成纤维细胞被激活并分化为肌成纤维细胞纤维化。由于最初的炎症性质改变及间质性肺部炎症发展。这一过程可以解释主要炎症性疾病模式的形成，如非特异性间质性肺炎（NSIP）。
（2）在纤维性ILD患者中，衰老的肺泡上皮细胞获得分泌物质的能力促进类风湿关节炎遗传易感性患者组织纤维化的形成。ACPA瓜氨酸在肺部合成，也可能影响其他显示瓜氨酸化的组织肽，例如滑膜。这个过程可以解释一种主要的纤维化疾病的形成，如常见间质性肺炎（UIP）。
（3）遗传因素也可能在类风湿关节炎的发展中起作用。Juge等人进行了RA-ILD患者全外显子组测序研究，发现家族性肺部突变纤维化风险基因（TERT、RTEL1、PARN和SFTPC）。MUC5B基因之间的关联变异体，一个与肺的润滑和粘弹性有关的蛋白质编码基因粘液和RA-ILD已经被发现，类似于特发性肺纤维化和慢性过敏性肺炎。
4.症状和临床表现
4.1症状
间质性肺炎（ILD）的症状与许多常见的肺部疾病难以区分，包括劳力性呼吸困难、咳嗽、胸痛和疲劳。体格检查可发现肺纤维化ILD患者可伴有杵状指、Velcro啰音表现。据报道，高达15%的类风湿关节炎（RA）合并ILD患者出现杵状指。在RA合并ILD患者中，有72%-%报告了双肺基底裂纹。无ILD的RA患者肺部也会有轻微裂纹出现。由于疾病本身的异质性及不同的高分辨率CT模式，而导致患者临床表现的多重性。4.2影像学
胸部x线对RA患者的ILD检测不敏感。与CT相比，64%的IDE患者胸部X线无间质改变。因此，对于疑似IDE患者，胸部CT是诊断IDE的重要手段。据报道，CT检查出有47%-67%的RA患者出现肺部异常，其中呼吸道疾病和支气管扩张是常见的表现。RA合并ILD放射学表现类似于其他的ILD亚型，包括磨玻璃样变，网状，实变，蜂窝状结节。RA合并ILD最常见的CT表现为UIP和NSIP，组织性肺炎(OP)和细支气管炎较少见（见图一）。研究表明CT与组织病理学之间密切相关，而在UIP和NSIP的诊断中一致性最低。图一CT显示：a类风湿关节炎相关的常见间质性肺炎；b类风湿性关节炎相关性非特异性间质性肺炎；c类风湿关节炎相关性肺炎。CT上的肺间质改变通常先于症状出现，但肺间质改变并不总是进展为临床显著的ILD。研究显示，CT检测到33%-61%的无症状RA患者出现间质性肺疾病。此外，不受控制的关节炎可能会导致活动耐量下降，并可能掩盖呼吸系统症状。肺部超声检查（LUS）已被推荐通过超声B线检测来诊断ILD。与CT相比，RA合并ILD患者的肺超声表现具有较高的灵敏性（89%-97%)，但特异性不同(50%-97%)。然而，在临床中，B线的病因难以确定，并且使用LUS无法区分炎症性和纤维化性改变。4.3肺功能
肺功能测试(PFTs)可检测肺部疾病，其中包括肺对一氧化碳的扩散能力(DLCO)。然而，由于正常范围内的变异性以及伴随性肺气肿的存在，肺功能作为RA中ILD筛查工具的有效性受到了限制。RA合并ILD患者的肺功能结果取决于研究队列和疾病严重程度。在有或没有呼吸道症状的RA患者中，有45%-65%的患者出现肺功能异常。这些类型包括气道阻塞、限制性和DLCO受损。限制性的患病率为5％–25％；约20％–45％的RA患者可见DLCO受损。虽然有大量的患者肺功能异常，但大多数异常在临床上是不显著的和无症状的。对于RA患者的肺部疾病没有筛查建议，如何处理轻微的肺功能损害仍然是一个挑战。4.4支气管肺泡灌洗的支气管镜检查
支气管肺泡灌洗(BAL)可用于排除肺浸润的感染原因，并评估肺部炎症细胞的轮廓。然而，关于细胞计数的报道一直模糊不清。虽然已发现BAL淋巴细胞计数增加，但结果并不一致。但是，这些研究通常只包括少量的RA合并ILD患者，需要更大规模的研究来确定BAL细胞学鉴别计数的预后和治疗意义。4.5组织病理
RA合并ILD的组织病理形态多样，各种类型的间质性肺炎均可发生甚至重叠。特发性间质性肺炎的分类分了许多特殊的组织病理学类型，这些类型也见于RA合并ILD。UIP的特点是异质性的斑片状纤维化，蜂窝和成纤维细胞灶与正常肺组织交替出现。非特异性间质性肺炎外观均匀，肺泡间隔增厚，并有不同程度的炎症和纤维化。呼吸性细支气管炎、脱屑性间质性肺炎和滤泡性细支气管炎、支气管周围炎症和纤维化，而组织性肺炎以结缔组织肺泡内塞为主弥漫性肺泡损伤是一种急性肺损伤，类似于成人呼吸窘迫综合征。RA合并ILD的活检结果如下（见表二）。UIP和NSIP是外科活活检和尸检中最常报道的类型。罕见的类型包括嗜酸性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎和闭塞性毛细支气管炎。传统上，组织病理学被认为是诊断ILD的金标准，但肺活检与手术相关的显著风险有关。然而，在RA-ILD中，放射学和组织病理学模式之间的相关性很高，尽管研究很少。因此，RA-ILD诊断工作中的活检应主要用于具有非典型临床和放射学特征的疑难病例。经支气管冷冻术已成为一种新的诊断工具，由于相关死亡率较低，诊断率[66]高，在未来可能会更多地使用。5.筛查RA-ILD
呼吸道症状的筛查应该是RA随访的一部分，如果出现症状，患者应该被转介进行肺评估。不仅是ILD，而且COPD，支气管扩张和反复感染必须被识别和治疗。目前还没有研究证实一种特异性的RA-ILD筛查方案。