病例介绍
贾森P库珀医生（内科）：一名71岁男子因反复发热、呼吸困难、血氧不足并伴有波动性肺医院求诊。
此患者自述既往体健，入院前6个月开始出现疲劳、发热、寒战、呼吸急促、右腿出现红斑。医院，X光胸片显示在左肺下叶带状肺不张。同一天检查的胸部CT显示整个肺部多灶性双侧毛玻璃样阴影，在舌叶和下叶融合，伴有纵膈淋巴结肿大。右腿的红斑被确诊为蜂窝组织炎。曾使用强力霉素和头孢唑啉治疗；病情好转后患者出院并被处方7天的抗生素药物治疗。
6月间，病人多次出现疲劳和食欲下降等症状，并伴有寒战，严重乏力，呼吸困难，发烧（39.4摄氏度）和低血氧。在此期间，医院间转诊6余次，多次进行胸部CT扫描，其中最近一次扫描是入院6周前，显示在肺下叶的气腔模糊阴影有改善，但在肺上部仍持续呈毛玻璃样影。应用抗生素后，患者症状在1-4天得到改善，未使用糖皮质激素治疗。但在第8天病情加重回到最初状态，未发现任何感染。入院前3.5个月曾接受支气管镜检查和支气管灌洗，其支气管灌洗液中含30%嗜中性粒细胞，24％的淋巴细胞，32％的巨噬细胞和2％嗜酸性粒细胞；微生物检测和细胞学检查均为阴性。超声心动图结果正常，视讯辅助的吞咽检查显示轻度吞咽困难（伴有清空性自发性后续吞咽）。考虑患者诊断为过敏性肺炎。
约入本院前5周，患者刚从一家医疗机构出院，但当医院行进一步的病情评估。血液水平的N末端B型利钠肽（NT-proBNP）和促甲状腺激素均未见异常。血清测试的半乳甘露聚糖，1,3-D-葡聚糖和类圆线虫抗体均为阴性。其他检查结果如表1、表2所示。血液和尿液培养均示无菌。鼻窦CT显示左上颌窦中度混浊和左漏斗部梗阻。在第四天，外周血的嗜酸性粒细胞比例上升至5.9%(参考值:0至5),等同每立方毫米个嗜酸性粒细胞绝对计数。患者粪便样本未发现虫卵或寄生虫。考虑诊断为过敏性肺炎。
表1实验室检查
表2实验室检查（转接表1）
各检查的医院的参考区间为准。乘以0.以转换血糖值为毫摩尔每升。乘以0.以转换磷值为毫摩尔每升。乘以0.以转换镁值为毫摩尔每升。乘以0.以转换铁和铁结合力值为毫摩尔每升。乘以2.以转换25-羟基维生素D值为毫摩尔每升。
?检查的参考值受多种因素影响，包括患者人群和所用的实验方法。医院使用的参考区间可应用在没有怀孕的成年人（这些人也没有可能影响结果的健康状况）。这些参考值可能不适用与所有患者。
患者出院后入住一家酒店，但在入住本院3周前，患者反复发热和呼吸困医院求诊。中性粒细胞胞浆抗体、抗PRO3和抗MPO抗体、双链DNA抗体和抗核抗体检测均为阴性；血液中的总类胰蛋白酶、成熟胰蛋白酶、IgG、IGA，IgM和IgE均正常。其他检查结果如表一所示。血培养为无菌，但尿液培养的结果一直被污染。次日，合并正电子发射断层扫描CT的结果显示广泛双侧毛玻璃样阴影和在肺下叶的相关细支气管周围融合；这些结果有最低限度的F-氟脱氧葡萄糖亲和力。入住本院3.5个月前的支气管镜检查并行支气管灌洗，其支气管灌洗液含58％的巨噬细胞，18％嗜中性粒细胞，10％淋巴细胞，2％单核细胞，和12％嗜酸性粒细胞;该灌洗液还含有19％的CD4+T淋巴细胞(参考值:40-58)和57％的CD8+T淋巴细胞(参考值:10-40)，CD4:CD8的比例为0.33(参考值:0.56-4.27)。腺病*聚合酶链反应测试结果为阴性。未发现任何微生物或肿瘤细胞，另经支气管取样的活检标本的病理检查提示急性局灶性肺损伤（包括透明膜），II型肺泡增生和轻度的慢性间质性肺炎。推荐行手术肺活检，另患者于入院后第5天出院。
18日后，患者由妻子陪同到本院呼吸科就诊。患者自述在当天早些时候感觉疲劳和气短，怀疑此前病情复发。患者自述有盗汗，体重下降（6.4千克，由于多次住院），无喘息、咳、胸痛、吞咽困难或已知的吸气征。他没有注意到任何诱发因素。患者有高血压、高血脂、轻度银屑病、静脉瘀血和抑郁症。他和妻子与三只成年犬同住，他主要在办公室工作（自述未接触石棉，鸟类，爬行动物或枯草）。患者曾抽雪茄(在极少数情况下)，曾每日喝一份酒精饮品直到入住本院前数月停止，另没有使用违禁药物。患者曾7个月前前往麻省沿海，最近无外游。处方了药物阿托伐他汀、奥美拉唑和氟西汀。患者对头孢菌素过敏（会引起皮疹和转氨酶升高）。无关于肺部或自身免疫性疾病的家族病史。
查体时，患者感觉疲劳并发抖。其体温为36.4摄氏度，血压/67毫米汞柱，脉搏89次每分钟，呼吸频率为12次每分钟，血氧饱和度在无加氧时为96%、在鼻吸氧时（2升每分钟）为99%。患者身高厘米，体重.5千克，BMI指数为28.1（千克体重除以米身高的平方）。肺底可听稀疏湿罗音，下肢水肿1+但无发绀或杵状指。其他的查体结果正常。该患者被转介到急诊科入院治疗。
在急诊科检查时，患者体温为38.9摄氏度，血压/76毫米汞柱，脉搏次每分钟，呼吸频率24次每分钟，未吸氧时血氧饱和度为93%。其余检查结果与上次检查比未有改变。血小板计数、红细胞各项指标、血浆阴离子间隙、血清电泳结果、凝血功能和肝肾功能检查均未发现异常，正如电解质、钙、离子化钙白蛋白、球蛋白、乳酸、肌钙蛋白T、NT-proBNP水平、乳酸脱氢酶、铁蛋白、维生素B12、叶酸，抗体、IgA和IgM均未发现异常。其他检查结果如表一所示。心电图提示窦性心动过速（每分钟次）。X线胸片显示轻微bibasilar样斑块状阴影，但相比3周前，情况有所改善。
第二天，胸部CT（未行静脉注射造影剂）提示肺下叶的双侧毛玻璃状阴影有所改善。上述提到的细支气管融合情况已消除。相比3个月前，轻度肿大的纵隔和肺门淋巴结未见变化。
次日，进行诊断程序。
影像学研究
阿米塔·夏尔马医生：多重胸部CT扫描提示肺中下叶的相关实质性变和双肺的弥漫性非相关毛玻璃样阴影在过去6个月内跌宕起伏（图1）。上述的影像学改变可出现在偶发吸入性肺炎和叠加吸入性肺炎。对慢性支气管周围融合的鉴别诊断包括：机化性肺炎，慢性嗜酸细胞性肺炎，结节病和癌症（淋巴癌和肺腺癌）；但是弥漫性毛玻璃样阴影在上述疾病中少见。慢性弥漫性毛玻璃样阴影可见于患有过敏性肺炎或脱屑性间质性肺炎的病人；但是相关实质性变不是上述肺炎患者的典型表现。
鉴别诊断
KaiSaukkonen医生：虽然我没有参加这位患者的治疗，据我了解，这位71岁男性自述过往6个月出现间歇性疲劳，食欲不振，发热，呼吸困难，低氧血症，肺浸润和炎症标志物升高，这些症状常在治疗（一般处方抗生素治疗，未使用全身糖皮质激素治疗）后8天内得到改善。目前没有明确的诱导事件或环境暴露因素，且没有特异性的干预措施。该患者周期性复发的肺浸润症状与充血性心脏衰竭、反复误吸、复发性肺炎或多种间质性肺部疾病（包括涉及肺泡内出血）相似。但患者的病史和胸部影像学特点不符合上述疾病，除了间质性肺部疾病。
1.间质性肺部疾病
间质性（或弥漫实质性）肺部疾病是一类以各类型的炎症反应和纤维化为特征的疾病，诊断此病需要一个多学科合作的医疗团队。可能需要手术提取活组织检查，若确诊该疾病对临床有重要意义。间质性肺部疾病可根据引起的原因来分类，如接触相关（包括过敏性肺炎），结缔组织疾病，结节病，原发性疾病和其他（表2）。
几种结缔组织疾病（如硬皮病，类风湿性关节炎，皮肌炎，多发性肌炎和干燥综合症）-可与间质性肺部疾病相关联，但患者的临床特征和实验室检查结果与上述诊断并不相符。所以，患者不太可能患有结节病，因为1）其肺部浸润症状的快速复发及缓解的特点，2）影像学检查的非典型结果，3）在支气管活检中并未发现非干酪性肉芽肿。
大多数原发性和其他间质性肺病都有一个循序渐进的发展过程（患者的影像学检查显示毛玻璃样阴影的改变时好时坏）。肺泡出血的症状可断断续续，并患者未有咯血不能排除该诊断。但是，血液学检查显示抗-PR3和抗-MPO抗体阴性，并在支气管灌洗液中未见有血液；因此血管炎相关肺泡出血的诊断可能性不大。
与该患者临床症状最符合的诊断为：过敏性肺炎，原因不明的机化性肺炎和慢性嗜酸细胞性肺炎。所有上述这些疾病均可能出现病情时好时坏，以及相关的影像学检查也与该患者的检查结果相似。
2.过敏性肺炎
由吸入外源蛋白所引起的自身免疫反应所导致的肺炎。受影响的患者的典型表现是呼吸困难和咳嗽，其可为急性、亚急性或慢性。许多物质（如接触真菌或细菌的蛋白质，包括‘农民肺’，‘养鸟者肺’，‘浴缸肺’和‘浴帘病’）均可导致过敏性肺炎。该患者的病史（症状入院后迅速好转，推测由于入院后去除了不明的过敏原），提示急性接触性过敏性肺炎。自述没有接触任何可疑的职业的、业余的或药物性的暴露因素，但不能排除过敏性肺炎的诊断。每当患者住酒店其病情复发，提示若为过敏性肺炎可能与酒店的某些过敏原有关，或者与过敏性肺炎无关。多次影像学检查均显示肺部结节和毛玻璃样阴影与过敏性肺炎的诊断相符（过敏性肺炎的患者肺部有毛玻璃样、结节、空气滞留或网状改变；在慢性患者中，可见肺部纤维化改变）。过敏性肺炎的一系列血液学检查（检测各种环境抗原的沉淀IgG抗体）效果未明（因为其检查常出现假阳性和假阴性结果）。肺部活检的病理检查发现有细支气管淋巴肉芽肿性肺泡炎（可发展为肺纤维化）的证据。治疗过敏性肺炎的方法，包括1）限制患者接触过敏原（若已确定过敏原）；2）若症状严重，通常可处方逐渐减量的糖皮质激素疗法，疗程需数月。
本患者病情入院后好转，提示由于移除过敏原及改善症状。此外，支气管灌洗液包含少于40%的淋巴细胞和CD4/CD8比值降低；这些检查结果均与原因不明的机化性肺炎或过敏性肺炎相符。但患者自述无已知的过敏原和当他入住酒店后病情复发的病史；这些特征与接触性疾病的诊断不符，除非由于反复接触其过敏原而导致持续性炎症反应。
3.机化性肺炎
典型表现为数星期前出现前驱性全身症状，之后急骤出现咳嗽和呼吸困难。影像学检查显示斑块状迁徙性肺部浸润，可伴有毛玻璃样阴影和支气管充气征。受累肺部的病理检查结果显示小气道周围及其肉芽组织的炎症反应填充着这些气道。
机化性肺炎可为原发性疾病或继发性疾病，其继发于如药物反应，可卡因使用，胶原性血管疾病，过敏性肺炎，感染，癌症，器官移植，梗塞，肿瘤，坏死性肉芽肿，放疗，接触有*烟雾和吸入浓烟。治疗方法为糖皮质激素疗法，疗程最少1年。本患者有一个惰性毛玻璃样阴影，其支气管灌洗液含CD4:CD8的比例较低；这些特征与不明原因的机化性肺炎相符。但是，机化性肺炎不会复发而且即使不施加治疗也会自行消退。
4.慢性嗜酸细胞性肺炎
嗜酸细胞性肺部疾病有下列几种:慢性嗜酸细胞性肺炎，急性嗜酸细胞性肺炎，嗜酸性韦格纳肉芽肿（原名丘-斯综合征），嗜酸细胞增多症以及与嗜酸性粒细胞相关的许多其他疾病之一。本患者的临床表现与慢性嗜酸细胞性肺炎诊断相符，但与其他嗜酸性粒细胞疾病不相符。慢性嗜酸细胞性肺炎常见于40岁非吸烟的女性，其典型表现包括无痛咳嗽，呼吸困难，发热和迁徙性肺部浸润。常能在患者的外周血和支气管灌洗液中发现嗜酸性粒细胞增多。外周血的炎症标志物的指标可能升高。排除其他嗜酸性粒细胞增多的原因对诊断十分重要。慢性嗜酸细胞性肺炎通常不能自愈，但对糖皮质激素药物敏感。
本患者有以肺部浸润和炎症标记物升高为特点的惰性临床表现。但是，他不是中年女性，他的肺部情况在没有使用糖皮质激素下自行改善，且在支气管灌洗液和外周血中未发现嗜酸性粒细胞。
诊断路径
患者病情缓慢的发展允许他的医生循序渐进地（从最小到更多的侵入性诊断方法，最后行支气管活检）评估其病情。支气管活检可为诊断性的检查，尤其怀疑患者有感染，淋巴管瘤，结节病，嗜酸细胞性肺炎和肺泡蛋白沉积症。然而，支气管活检的诊断结果往往受限于肺泡组织样本量不足和样本被人为压碎。此外，一个小的肺活检样本可能无法体现一个较大样本的病理特征，尤其在间质性肺病。本病例，其支气管活检未能得出诊断。
通过视讯辅助的胸腔镜手术（以取代开胸探查和缩小切口为目的的方法）的肺部活检相比经支气管活检的能得到更大的肺组织样本，使病理学家可观察到更广阔和更少被人为压碎的肺部结构。由于此方法的并发症风险较低，所以常常是间质性肺病的首选肺活检方法。
肺活检的结果已表明需修改下列肺部疾病的管理方法，如非特异性间质性肺炎，常见的间质性肺炎，急性间质性肺炎，蜂窝肺，机化性肺炎，嗜酸细胞性肺炎，毛细血管炎，韦格纳肉芽肿和结节病。我建议为这位可能患有一或几种间质性肺炎（不同种间质性肺炎有着不同的预后和治疗方法）的有复发肺病病史的患者进行视讯辅助的胸腔镜手术取肺活检。
KaiSaukkonen医生的诊断：
间质性肺炎（过敏性肺炎、原因不明的机化性肺炎或慢性嗜酸细胞性肺炎）。
几位专家的病理学讨论
马克J尤金医生：该病人接受了三次胸腔镜肺活检，分为从右肺上叶，中叶和下叶取样。在冰冻切片的病理组织学检查发现肺小叶有被组织细胞填充的肺泡。一些肺泡含有分散的嗜酸性粒细胞于组织细胞中，其他的肺泡含有大量的嗜酸性粒细胞（占细胞总数的10%）。嗜酸性粒细胞还可以在间质组织血管周围被找到（图2A和2B）。三个活检样本的情况相似。右肺下叶的样本中发现小程度简化的间质纤维化（图2C和2D）。
被组织细胞填充的肺泡诊断成立（永久切片检查），因此提示整体诊断为慢性嗜酸细胞性肺炎。慢性嗜酸细胞性肺炎可独立为一个诊断结果，但有时被视为闭塞性细支气管炎的机化性肺炎的一个方面。在本病例中，无细支气管方面的表现，所以慢性嗜酸细胞性肺炎的诊断更为适合。而且，急性嗜酸细胞性肺炎典型的纤维蛋白或透明膜在本例中不存在。慢性嗜酸细胞性肺炎有着特定的组织学模式，但引起这模式的原因通常不能确定。可能因为哮喘或曲霉菌感染。也可能因药物作用和血管炎。本病例中发现中等程度的组织细胞和嗜酸性粒细胞炎症；其他慢性嗜酸细胞性肺炎的病例中可有更大程度的细胞性特征。
库珀医生（病理科）：在确诊慢性嗜酸细胞性肺炎后，行糖皮质激素治疗（强的松40毫克/天）以及施以适当的胃肠道和感染性预防措施。该患者在入院7天后出院。出院6个月后，患者自述再无复发情况，体重增加，血氧饱和度正常。他仍觉体力较差但有改善。胸片正常，肺功能检查提示仅有一些轻微的问题。糖皮质激素用量逐渐减至7.5毫克/天，并计划继续缓慢减少用量。监测的血沉和C-反应蛋白水平（每三个月）大体上保持低于其住院期间的结果。
马克医生：夏尔马医生，回顾而言，有没有任何影像学证据支持慢性嗜酸细胞性肺炎的诊断？
夏尔马医生：慢性嗜酸细胞性肺炎其中一个影像学特点是通气空间周围变得浑浊，本例胸片中肺下叶融合性影符合其诊断。但是患有慢性嗜酸细胞性肺炎的病人，通气空间周围阴影通常仅限于肺下叶相关部分；它们往往遍布于整个肺叶的非相关区域。影像学对周边性融合的鉴别诊断非常有限，包括机化性肺炎，慢性嗜酸细胞性肺炎，结节病的罕见病例，肺腺癌和淋巴瘤。虽然相关的阴影特征不典型，但其弥漫性的特点与慢性嗜酸细胞性肺炎相符。
最终诊断
复发性慢性嗜酸细胞性肺炎。
NEJM17March,作者：KaiSaukkonen等
编译：香港大学协和医科大学出版社特约译者麦智明
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