以下内容摘自中国口腔颌面外科杂志年3月第17卷第2期
共识专家组：
李克雷1*，姚伟2*，秦中平1#，李凯2#，郑家伟3#，范新东4，马琳5，周德凯6，刘学键7，尉莉5，李丽5，邰茂众1，王金湖8，吉毅9，周玲10，*海金11，高晓芸12，*志见13，顾松14，杨合英15
（1.医院省A级血管瘤特色专科，山东临沂；
2.医院外科，上海；
3.上海交通大学医医院·口腔医学院口腔颌面－头颈肿瘤科，上海；
4.上海交通大学医医院介入科，上海；
5.首都医科医院皮肤科，北京；
6.重庆医院胃肠新生儿外科血管瘤专科，重庆；
7.山东省临沂市经医院肿瘤科，山东临沂）；
8.浙江大医院小儿外科，浙江杭州；
9.医院小儿外科，四川成都；
10.*医院小儿外科，*乌鲁木齐；
11.赣医院小儿外科，江西赣州；
12.医院小儿外科，福建福州；
13.医院小儿外科，江苏苏州；
14.交通大学医学院上海市儿童医学中心小儿外科，上海；
15.医院小儿外科，河南郑州）
[提要]Kasabach-Merritt现象（卡－梅现象）是主要由卡波西样血管内皮细胞瘤或丛状血管瘤所引起的严重血小板减少和消耗性凝血功能障碍为特征的一类疾病。该类疾病好发于婴幼儿，往往起病较急，病情进展迅速，若得不到及时诊治，可引起严重并发症，甚至危及生命。鉴于当前在卡－梅现象的诊断和治疗方面还存在一定分歧，为了提高国内对卡－梅现象的认识和诊治水平，规范临床治疗，我们组织国内相关专家讨论并制定了本专家共识。该共识对卡－梅现象的发病机制、临床表现、诊断方法及治疗流程等给出了规范化建议，可供临床实践参考。
年，Kasabach和Merritt首次报告了1例左大腿快速增长的“巨大血管瘤”引起严重血小板减少及广泛性紫癜的患儿，此后“巨大血管瘤”合并血小板减少的一类疾病被称为Kasabach-Merritt综合征(Kasabach-Merrittsyndrome，KMS)，即卡-梅综合征[1]。年，Zukerberg等[2]发现，导致KMS的“血管瘤”并非“婴幼儿血管瘤”(infantilehemangioma，IH)，而是卡波西样血管内皮细胞瘤(Kaposiformhemangioendothelioma,KHE)。随着病理学研究的深入，年Enjolras等[3]和Sarkar等[4]分别对KMS的病理组织进行了回顾性分析，认为KMS的病理学基础是KHE和丛状血管瘤（tuftedangioma，TA），以KHE为主。随后，在同年Sarkar提议将KHE和TA所引起的严重血小板减少、微血管病性溶血性贫血，继发性纤维蛋白原降低和消耗性凝血功能障碍统称为卡-梅现象（Kasabach-Merrittphenomenon，KMP），以替代KMS。之后，陆续发现部分快速消退型先天性血管瘤和脉管畸形也可能引起血小板减少和消耗性凝血功能障碍。尽管这些病例也可称为KMP,但因病理基础、发病机制和严重程度与KHE和TA所致的KMP明显不同，目前的观点以及国际脉管异常研究学会（ISSVA）最新脉管异常分类中[5]，均认为KMP是特指由KHE或TA引起的现象。尽管KMP有了准确定义，解决了以往的概念混淆，但对其治疗目前尚缺乏统一、规范的标准化方案，如不采取恰当治疗，KMP的死亡率可达12％～30％[6]。鉴于当前在KMP的诊断和治疗方面还存在一定的分歧，为了提高国内同行对KMP的认识和诊治水平，规范和统一治疗方案，我们组织国内相关专家，参考国内外文献，制定了本专家共识，旨在为KMP的诊疗提供相对权威的指导。
1病因与发病机制KMP的确切病因尚不清楚，可能与以下因素有关。
①病变异常增殖的血管内皮细胞对血小板的“捕获”作用[7]，促使血小板黏附、聚集和活化，进而在局部激活凝血级联反应，纤维蛋白大量沉积，形成微血栓，使得包括血小板在内的血液成分大量潴留，加剧了血小板和凝血因子的消耗。纤溶系统的相应亢进，造成瘤内出血，肿瘤快速增大并引起新一轮凝血物质消耗，严重者可最终诱发弥漫性血管内凝血（DIC）。但是，血小板是如何被瘤体“捕获”的尚不明确。近期研究发现，表达podoplanin的KHE/TA肿瘤内皮细胞是血小板“捕获”（活化）的前提条件。KHE/TA肿瘤细胞表达淋巴内皮细胞特异性podoplanin分子，该分子是一个高表达于血小板表面的C型凝集素受体CLEC2的内源性配体，两者结合后可引起显著的血小板活化、聚集[8-9]。因此，podoplanin阳性的肿瘤细胞通过podoplanin-CLEC2-ADP通路激活血小板活化、聚集和病灶内被捕获、消耗，可能是KHE/TA发生血小板减少和凝血病的基础[10]。
②病变特殊的结构引起异常增殖的血管内皮细胞对血小板的捕获、内皮细胞基底膜暴露及病变局部湍流形成等因素综合作用，引起血小板、纤维蛋白原等凝血因子活化、聚集、释放，形成凝血“瀑布”效应，进一步引起瘤体内出血，加重病情[11-12]。③VEGFR3-PI3K-AKT-mTOR通路也参与了KMP的发病。该通路介导VEGF促进KHE内皮细胞经自/旁分泌增殖，促进血管生成和肿瘤生长。已有研究表明，KHE/TA细胞可以生成VEGF，并通过VEGFR2和VEGFR3局部自分泌作用，经PI3K-AKT-mTOR信号通路异常激活，刺激KHE瘤体生长[13-14]。④国内医师临床上对KMP患儿进行骨髓象检查，发现有明显巨核系统成熟障碍，表现为产板巨核细胞及血小板少见甚至缺失。通过激素治疗后，随外周血小板升高，肿瘤缩小。复查骨髓象显示，产板巨核细胞及血小板均很快上升[15-17]。肿瘤局部消耗血小板及凝血因子引起肿瘤迅速增大与骨髓血小板生成障碍的关系，值得进一步研究。2流行病学KMP的确切发病率不详，通常发生于1岁以内的婴幼儿，尤其以新生儿多见，占所有病例的38.5%～60%，但国内报道的占比低于国外，可能与国内对KMP的认识有限，导致延误诊断有关。在所有KHE/TA患者中，50%～71%最终会发生KMP，其中又约有11%的患者会延迟出现KMP，平均延迟时间为5周[6,18]。随着年龄增长，KMP的发生率逐渐下降，1岁内发生KMP的概率为79%，1～5岁为47%，6～12岁为43%，13～21岁为10%[19]。肿瘤体积也与KMP的发生相关，肿瘤体积越大，KMP的发生率也越高，但肿瘤大小的绝对值并不能预测是否发生KMP[20]。另外，深部发生的病变也容易出现KMP，腹膜后和胸腔内出现KMP的概率高达85%和%[6]。因而，发病年龄较小、肿瘤体积较大、位于胸腔及后腹膜的病变，是KHE和TA发生KMP的高危因素。另外，KMP的发病无明显性别差异[21]。
3临床表现KHE/TA病变多为先天性，迅速增大，呈暗紫色肿物，表面皮肤发亮，水肿明显，张力增大，质地韧呈木板样，可伴有瘤体周边或全身淤点或淤斑，类似蜂窝组织炎样改变（图1）。病变好发于皮肤和皮下组织，也可累及肌肉和骨骼组织。KMP的发病部位各异，依据发生的概率排序，四肢最常见，其次是躯干和头颈部，三者比例可达到72%[22]；而位于纵隔、腹膜后、盆腔等深部的病变也不少见，比例可达15%～23%[19,22]。
4实验室和影像学检查血常规检查可见血小板计数减少，通常低于50×/L，多合并血红蛋白降低、红细胞减少等贫血性表现；凝血功能检查见纤维蛋白原水平减低，D二聚体水平升高。二维超声显示：混合回声，以低回声为主，边界不清（图2A）。彩色多普勒显示：病变血流信号丰富或极丰富，通常血管密度＞6条/cm2（图2B）。频谱多普勒超声显示:动脉频谱血流呈现高速、低阻特点（图2C）。CT平扫表现为均匀或不均匀的低密度灶，增强后明显强化；MRI多表现为T1WI等或低信号，T2WI等或高信号，脂肪抑制像高信号（图3），增强后呈不均匀明显强化，瘤体界限不清，邻近皮肤、皮下、肌层均受累。营养血管或引流血管的流空现象不明显。
5组织病理学表现低倍镜下，KHE细胞呈浸润性生长，常深达皮下脂肪组织，形成多个结节或弥漫性增生区域，周围可见大量扩张的淋巴管；高倍镜下，肿瘤由大量梭形细胞组成，其内可见上皮样内皮细胞，伴有裂隙样或新月形管腔分化，其内可见红细胞；部分结节与周围扩张的淋巴管形成类似“肾小球样”结构（图4）；伴发KMP时，瘤体内可见大量红细胞聚集，甚至外渗。
免疫组织化学染色显示，KHE细胞表达血管内皮细胞标志物CD31、CD34（图5）；不同程度表达淋巴管标志物PROX1、LYVE1及D2-40等；分化成熟的血管内皮细胞表达SMA；而肿瘤细胞GLUT-1为阴性。
TA在组织学上与KHE有类似之处；形态学上，TA多局限于真皮内，肿瘤结节呈现特征性“炮弹”样改变。有研究认为，KHE与TA是同一疾病的不同亚型。
6诊断与鉴别诊断根据典型病史和临床检查所见，显著的出血倾向和血小板减少及相应的实验室检查，病变活检常提示卡波西样血管内皮细胞瘤/丛状血管瘤（KHE/TA），对本症的诊断一般不困难。需要注意的是,部分病例早期并不表现为血小板减少，病变具有特征性，但D二聚体异常升高，合并低纤维蛋白原血症，应高度怀疑，并动态监测血小板变化。辅助诊断中，B超是明确和监测大部分血管病变的主要手段。增强磁共振和增强CT可作为了解病变累及程度的一种检测手段，能提供更多有价值的疾病信息，尤其对于特殊部位的KHE，如腹膜后、纵隔及颅脑。KHE/TA应与血管性疾病及其他疾病相鉴别，血管性疾病如先天性血管瘤、静脉畸形、卡波西肉瘤等；其他疾病如蜂窝织炎、新生儿皮下坏疽、新生儿硬肿症、淋巴瘤、儿童软组织肿瘤等。特别是近年发现，快速消退型先天性血管瘤（RICH）也可能出现一过性血小板减少。值得注意的是，静脉畸形合并局限性血管内凝血病（localizedintravascularcoagulopathy，LIC）亦可引起D二聚体升高和凝血因子消耗，部分病例可出现血小板减少，临床上易与KMP混淆。相比于KMP，LIC患者多为大龄儿童或成人，D二聚体水平更高（大于正常2倍以上，严重病例可达00μg/L以上），多不伴有血小板减少或仅表现为轻度减少[23-24]。
7临床分期分期是制订治疗原则的依据，根据病情变化可进一步将该病分为凝血功能紊乱期和残余病变期。凝血功能紊乱期表现为特征性病变合并血小板减少、凝血因子消耗和贫血。经过干预处理，一般在1岁后凝血功能紊乱纠正，进入残余病变期。此时，血小板恢复正常，但仍有不同程度的D二聚体升高，直至逐渐恢复正常。KMP病变多以渐进性纤维化为特征，残余病变常常不能完全消退，遗留不同程度的组织发育不良、局部凹陷、皮温高、疼痛、搔痒、多汗及肢体水肿等并发症。当残留病变发生在肌肉、骨骼或关节时，还可导致关节挛缩或半脱位、肌肉萎缩、脊柱侧弯、活动功能障碍等。
8治疗目前报道的方法很多，但缺乏特效治疗。这些方法包括全身应用药物、局部压迫疗法、网状缝扎、腔内介入、手术切除、血液制品输注等。
8.1全身药物治疗主要有糖皮质激素、雷帕霉素（rapamycin）、长春新碱、普萘洛尔、干扰素、抗血小板药物等。
（1）糖皮质激素
半个世纪以来，糖皮质激素一直作为治疗伴KMP的KHE/TA的主要药物，其可抑制血管内皮细胞异常增殖、降低炎症反应。尽管有时候单一激素治疗是无效的，有些患儿早期有反应后期停药后立刻或者数周后复发，综合国内外文献资料所进行的meta分析和系统评价[25]，结果显示：糖皮质激素的治疗有效率分别为35.8%和54.7%。目前激素仍作为治疗KMP的首选药物[26]，究其原因，是由于价格低廉，普遍实用，易于管理且反应快速。当治疗比较成功时服药后数天便能起效。推荐方案为每天口服泼尼松3～5mg/kg，连续服用2周后评估临床疗效并确定是否停药。对于糖皮质激素治疗有效的患者，应逐渐减少用量，而不能立即停药，一般建议在3～4个月内逐渐减量直至停药。接受激素治疗的婴幼儿副作用发生率接近%，其中包括高血压、高血糖、胃肠道反应、库兴综合征以及增加感染风险。
（2）雷帕霉素
雷帕霉素又名西罗莫司（sirolimus），可通过阻断哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信号通路，抑制包括VEGF在内的多种细胞因子表达，具有抗血管增殖、促细胞凋亡、自噬等作用。在最近关于KHE和TA治疗的综述性文献中，29例单用西罗莫司，5例西罗莫司联合其他药物治疗后，所有病例的肿瘤体积均有缩小，并且31例KMP病例的有效率达96.8%[19]。目前，越来越多的临床报道[27-29]提示，雷帕霉素对绝大多数KMP有效，有望成为KMP药物治疗的热点。雷帕霉素治疗KMP的剂量：0.8mg/m2，分2次口服，维持血药浓度谷值在8～15ng/mL之间。如同时服用激素，需要同时服用复方新诺明，剂量25mg/kg,每天2次，1周服用3d。文献报道的主要近期副作用包括免疫抑制、转氨酶升高、高脂血症、黏膜炎、卡介苗接种失败、轻度血小板增多、中性粒细胞减少、头痛等。治疗期间应