绝经后妇女骨质疏松症的药物治疗：欧洲内分泌学会临床实践指南
EuropeanSocietyofEndocrinology.
海医院内分泌科陈小盼译
目的:制定绝经后妇女骨质疏松症药物治疗临床实践指南。
结论:在制定《绝经后骨质疏松症管理指南》时,对临床试验证据和骨质疏松症药理疗法临床经验的见解进行了批判性评价。在编写委员会审议时，还考虑了患者偏好、关于坚持和坚持的数据，以及患者和提供者观点的风险和益处。编写委员会成员就四项管理原则达成了共识:(一)应利用针对具体国家的评估工具确定绝经后妇女未来骨折的风险,以指导决策。(二)应将病人的偏好纳入治疗规划。(三)营养和生活方式干预和预防跌倒应伴随所有药理疗法,以减少骨折风险。(四)多种药理疗法能够降低绝经后妇女的骨折率，具有可接受的风险-效益和安全状况。(JClinEndocrinolMetab:1–28,)
缩写:ACP，美国医师学院；AFF，非典型股骨骨折；ASBMR，美国骨骼和矿物研究学会；BMD，骨矿物密度；BTM，骨周转率；CKD，慢性肾病；CTX，C端交联端肽；DVT，深静脉血栓形成；eGFR，估计肾小球滤过率；FLEX，骨折干预试验长期延长；FRAX，骨折风险评估工具；FREEDOM，每6个月进行狄诺塞麦对骨质疏松症的骨折减少评估；HR，风险率；HT，激素治疗；ONJ，下颌骨坏死；P1NP，I型胶原氨基端前肽；RCT，随机对照试验；SmPC，产品特性总结。
建议列表
谁接受治疗
1.1我们建议用药物逻辑疗法治疗绝经后骨折风险较高的妇女,特别是那些最近经历骨折的妇女，因为益处大于风险。（证据级别及推荐级别）
双膦酸盐
2.1在绝经后妇女骨折的高风险，我们建议初步治疗双膦酸盐(阿仑膦酸盐、利赛膦酸盐、唑来膦酸盐和伊班膦酸盐)，以降低骨折风险。
技术评论:伊班膦酸盐不推荐用于减少非椎体或髋关节骨折的风险。
2.2在绝经后患有骨质疏松症的妇女中，服用双膦酸盐，我们建议在3至5年后重新评估骨折风险，仍然面临骨折高风险的妇女应继续治疗，而处于低至中度风险的妇女则应继续接受"双膦酸盐假期"。
技术评论:双膦酸盐假期被人工定义为双膦酸盐长达5年治疗的中断。根据个别患者的骨矿物密度和临床情况，此周期可能更长。在随机的延长试验中，证据更有力地维持了阿仑膦酸盐和唑来膦酸盐假期的益处。根据对照研究试验显示3年后残留效果的证据，3年较短的重新评估期更适合于每年静脉注射唑来膦酸盐(5mg)。一旦开始双膦酸盐假期，以2至4年间隔重新评估骨折风险，并考虑在5年建议最大值之前重新启动骨质疏松症治疗，如果骨矿物密度显著下降，干预骨折或其他因素改变临床风险状态。
狄诺塞麦
3.1在绝经后患有骨质疏松症的妇女中，骨质疏松症的患者骨质疏松性骨折的风险很高，我们建议使用狄诺塞麦作为替代初始治疗。
技术评论:推荐剂量是每6个月皮下60毫克。狄诺塞麦对骨骼重塑的影响，反映在骨周转率中，如果药物未如期服用，则在6个月后反转。因此，药物假期或治疗中断不推荐该药剂。
3.2在绝经后患有骨质疏松症的妇女中，我们建议在5至10年后重新评估骨折风险，仍然面临骨折高风险的妇女要么继续服用，要么接受其他骨质疏松症治疗疗法。
在绝经后骨质疏松症的妇女服用狄诺塞麦，没有持续性抗吸收(例如,双膦酸盐、绝经后激素治疗或选择性雌激素受体调节剂)或其他治疗，不应延迟或停止对狄诺塞麦的服用。以防止骨质周转反弹，降低骨质密度迅速损失和骨折风险增加的风险。(未分级的良好实践声明)
特立帕肽和阿巴帕肽(甲状旁腺激素和甲状旁腺激素相关蛋白类似物)
4.1在绝经后患有骨质疏松症的骨折风险极高的妇女中，如严重或多处椎骨骨折的妇女，我们进行长达2年的椎骨和非椎骨治疗。
4.2在绝经后患有骨质疏松症的妇女，完成了特立帕肽或阿巴帕肽疗程，我们建议进行抗吸收性疗法，以保持骨密度增加。
选择性雌激素受体调节剂
5.1.在绝经后患有骨质疏松症的骨折高危妇女中，在以下患者体内，我们建议雷洛昔芬或苯卓昔芬降低椎骨骨折的风险。
患者特征:低风险深静脉血栓形成，双膦酸盐或狄诺塞麦不适宜，或乳腺癌风险高。
绝经后激素治疗和替勃隆
6.1在绝经后妇女骨折的高风险和以下特征患者，我们建议绝经后激素治疗，在子宫切除术妇女只使用雌激素，以防止所有类型的骨折。
患者特征:60岁以下或绝经10岁；低风险深静脉血栓形成；双膦酸盐或或狄诺塞麦不耐受；有烦人的血管舒缩症状；具有更年期症状；无禁忌症；既往没有心肌梗死或卒中；无乳腺癌；愿意接受绝经后激素治疗。
6.2绝经后妇女骨质疏松症
骨折高风险病人的特征如下，我们建议替勃隆，以防止椎骨和非椎骨骨折。
患者特征:60岁以下或绝经10年内；低风险深静脉血栓形成；双膦酸盐或狄诺塞麦不耐受；有烦人的血管舒缩症状；具有更年期症状；无禁忌症；既往没有心肌梗死或卒中；无乳腺癌；愿意接受替勃隆治疗。
技术评论:替勃隆在美国和加拿大不供应。
降钙素
7.1在绝经后具有骨折高风险的骨质疏松症妇女，我们建议降钙素鼻喷剂只在妇女不能耐受雷洛昔芬、双膦酸盐、雌激素、狄诺塞麦、替勃隆、阿巴帕肽，或这些疗法被认为是不合适的时候使用。
钙和维生素D
8.1在绝经后具有骨折高风险、骨矿质密度低的骨质疏松症妇女，建议将钙和维生素D作为骨质疏松症治疗的辅助药物。
8.2在绝经后具有骨折高风险的骨质疏松症妇女，不能耐受双膦酸盐、雌激素、选择性雌激素反应调节剂、狄诺塞麦、替勃隆、特立帕肽和阿巴帕肽，我们建议每日钙和维生素D补充以防止髋关节骨折。
监测
11.1在绝经后，骨矿物密度低且骨折风险高的妇女正在接受骨质疏松症治疗，我们建议每1-3年通过脊柱和髋关节的双能X射线吸收术来监测骨矿物密度，以评估对治疗的反应。
技术评论:监控骨质周转率(血清CTX，用于抗吸收治疗或P1NP，用于骨质合成代谢治疗)是一种替代方法，即对治疗反应不良或不依从性。
背景介绍
绝经后骨质疏松症很常见,骨折对患者有害,对卫生保健系统造成昂贵代价;然而,有效的治疗方法是可用的。2个绝经后妇女中会有1个发生骨质疏松性骨折(1)。具有持续性骨折高风险(2)。骨折可引起疼痛、行动能力和功能下降,以及对跌倒的恐惧,并伴有生活质量下降和死亡率增加(3-6)。然而,许多绝经后风险最高的妇女得不到治疗,去防止严重的骨质疏松性骨折及其相关的发病率和死亡率(7)。
随着关于非典型股骨骨折(AFF)和下颌骨坏死(ONJ）的不断报道，绝经后妇女及其保健提供者对骨质疏松症不同管理策略的益处和风险存在不确定性，谁接受治疗、何时监测、什么测试做监测、适当的治疗持续时间，以及何时考虑双膦酸盐假期。事实上,双膦酸盐的使用已经减少(8),最近绝经后妇女的髋关节骨折发生率高于美国的预测,在已经长达15年的下降趋势中，暗示一个可能逆转水平的上升(9,10)。
最近,美国医师学会(ACP)公布了其治疗低骨矿物密度(BMD)或骨质疏松症的指南,以防止男性和女性骨折(11),但这些指南中的某些建议提出了新的问题并引起了许多讨论,特别是关于治疗和监测的持续时间。ACP建议医生用药物治疗骨质疏松症妇女治疗5年,并建议在此期间不要监测BMD。尽管两类药物的药理动力学有很大不同,但双膦酸盐和狄诺塞麦在治疗期间没有区别。
ACP指南也不包括关于使用阿巴帕肽的建议,这是一种新的骨形成疗法,在指南发布之前得到了美国食品和药物管理局的批准。ACP指南建议不要使用绝经后激素治疗(HT)或雷洛昔芬,一种选择性雌激素受体调节剂,用于骨质疏松症治疗,对于受疾病严重影响的患者来说,不考虑选择特立帕肽。内分泌学会的国际指南编写委员会已经审查了目前的治疗,并有不同的建议,用于治疗绝经后骨质疏松症妇女的药物治疗。
系统回顾与Meta分析
指南编写委员会委托进行两项系统检讨,以支持该指南。第一次审查综合了从随机化对照试验(RCTs)获得的证据,这些试验纳入了绝经后患有原发性骨质疏松症的妇女(12)。审查共进行了项试验(,名绝经后妇女；平均年龄为66岁；55%为白人；随访中位数28个月)。大多数试验的最长持续时间为4年。荟萃分析以两种方式完成:与安慰剂的直接比较及直接和间接比较的组合,或网络方法。我们集中注意本准则中直接比较方法的结果,除非存在明显差异。在这种情况下,我们考虑到了与安慰剂比较的审判质量以及级别的一致性。
使用阿仑膦酸盐、利赛膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸盐、狄诺塞麦、特立帕肽、阿巴帕肽、雷洛昔芬、苯卓昔芬、绝经后激素治疗(有或没有孕激素的雌激素)、替勃隆、降钙素、PTH(1-84)、硬化蛋白单克隆抗体、雷奈酸锶的椎骨骨折显著减少(图1)。观察到阿仑膦酸盐、利赛膦酸盐、狄诺塞麦、绝经期激素治疗和含有维生素D组合的钙的髋关节骨折显著减少(图1)。观察到阿仑膦酸盐、利赛膦酸盐、唑来膦酸盐、狄诺塞麦、特立帕肽、阿巴帕肽、HT、替勃隆、钙或维生素D、硬化蛋白单克隆抗体和拉索昔芬的非椎体骨折显著减少(图1)。
第二次审查旨在评估与妇女骨质疏松症管理有关的价值观和偏好,并遵循一种定性方法(13)。妇女一般似乎同样考虑有效性和不良事件,其次是服用药物的便利性和对日常生活的影响(不频繁用药是首选,偏向口服用药,但注射次数少时优先于频繁口服用药)。治疗费用和治疗时间是决策中不太重要的因素。对乳腺癌的恐惧和拒绝恢复子宫出血是不选择绝经后HT的常见原因。钙和维生素D被认为是安全和"天然的"。在整个研究中,偏好不受年龄、以前药物暴露或就业的影响。
1.谁接受治疗
1.1我们建议用药理疗法治疗绝经后骨折风险较高的妇女,特别是那些最近经历骨折的妇女,因为益处大于风险。
证据
使用药理疗法治疗绝经后妇女低BMD或骨质疏松症的目的是减轻主要骨质疏松性骨折的负担。来自不同国家的不同科学机构已经确定治疗阈值，根据BMD-T评分或各种风险评估工具(如骨折风险评估工具(FRAX)、加拿大放射科医师、加拿大骨质疏松症计算器,骨质疏松症自我评估工具,和Garvan研究所骨折风险计算器,以及其人口的价值,偏好和成本。
目前,36个国家有52个国际指南。某些指南使用骨折风险阈值,例如在美国、加拿大和英国(14–16),而其他准则使用基于T-评分的阈值,例如奥地利、比利时、印度和巴西(17–22)。在52项指南中,30项包括基于FRAX的10年绝对骨折风险的治疗阈值(23)。其中一些指南(如美国和加拿大的指南)具有跨年龄的固定骨折风险阈值,而其他指南,如英国国际骨质疏松症指南小组指南、黎巴嫩骨质疏松症指南、智利指南(14、23、24)都是混合模式,对于特定年龄群使用年龄相关干预阈值和对其他年龄组使用骨折风险阈值(25)。
在美国,基于美国适应性FRAX工具，药理疗法推荐用于有髋关节或椎骨骨折的绝经后妇女；股骨颈部、臀部或腰椎的T-得分在22.5以下的；和那些T-得分为21至22.5之间以及10年内有20%的主要骨质疏松性骨折或3%的髋关节骨折的(15)。BMD-T评分被定义为第三次全国健康和营养检查调查数据库中20至29岁白人女性平均BMD的SD数量。对于骨质疏松症的治疗,通常只考虑腰椎、全髋关节和股骨颈部BMD评分。数据表明,最近的骨折(过去2年内)比远期的骨折史(0.5年前)(26、27)更能预测即将发生的骨折风险(即未来2年内的骨折风险)。最近椎骨骨折(28,29)以及非椎骨骨折(如手腕和肱骨骨折(30–33)也是如此。基于他们的骨折风险，药理疗法应毫不拖延地在近期骨折患者中启动,以防止更多的骨折。关于骨折后开始治疗的最佳时间的数据很少。根据Horizon试验(34),我们建议在髋部骨折2周或更长时间后开始治疗。还应就足够的钙和维生素D摄入量、跌倒预防策略、戒烟、避免过量饮酒、负重、加强肌肉锻炼以及平衡训练等向妇女提供咨询。一旦骨质疏松症被诊断出来,预防后续骨折(药理和其他原因)的策略需要无限期地被抑制,就像高血压和高胆固醇血症的管理策略一样。
患者价值观和偏好
在决定谁接受治疗时,应考虑患者偏好和患者特定的临床因素。各国的价值观和成本因具体国家的需求和资源而异。写作委员会正在根据针对具体国家的风险评估准则,对绝经后妇女的骨折高风险进行药理学治疗,特别是针对最近骨折的妇女。
2.双膦酸盐
2.1在绝经后具有骨折高风险的妇女中,我们建议使用双膦酸盐(阿仑膦酸盐、利赛膦酸盐、唑来膦酸盐和伊班膦酸盐)进行初步治疗,以降低骨折风险。
技术评论:伊班膦酸盐不建议用于减少非椎体或髋关节骨折的风险。
2.2在绝经后患有骨质疏松症的妇女中,服用双膦酸盐，我们建议在3至5年后重新评估骨折风险,仍然面临骨折高风险的妇女应继续治疗,而处于低至中度骨折风险的妇女则应考虑"双膦酸盐假期"。
技术评论:双膦酸盐假期被人工定义为长达5年双膦酸盐治疗的中断。根据单个患者的BMD和临床情况，这个时间段可能更长。在阿仑膦酸盐、唑来膦酸盐随机扩展试验假期中，证据更有力地保留了它们的益处。根据RCT显示3年使用后残留效应的证据,3年较短的重新评估期更适合每年静脉注射用唑来膦酸盐(5mg)。一旦开始双膦酸盐假期,以2至4年间隔重新评估骨折风险,如果存在BMD显著下降、介入性骨折，或者其他一些改变临床危险状态的因素，应考虑重新启动骨质疏松症治疗，早于5年建议的最大期限。
证据
双膦酸盐治疗长达5年
在美国和国际上有三种口服双膦酸盐，包括阿伦膦酸盐（每周），伊班膦酸盐（每月）和利赛膦酸盐（每周或每月）。理论上讲，静脉给药有两种：唑来膦酸，每年一次；伊班膦酸，每季度一次。注意：以下所有结果均来自于将每种药物与安慰剂进行比较的“直接”荟萃分析（见Moreno等人（12）的附录），除非另有规定。
Meta分析中包含的大多数证据反映了老年妇女（大多数为65岁以上）骨折风险高的随机对照试验，其定义是低骨密度、普遍的椎体骨折或存在其他骨折的不同组合风险因素。阿仑膦酸盐与安慰剂的Meta分析比较（图1）显示，椎体骨折风险降低44%（HR，0.56；95%Cl，0.46-0.67），髋部骨折风险降低40%（HR，0.60；95%Cl，0.39-0.92），非椎体骨折风险降低17%（HR，0.83；95%Cl，0.74-0.93）。利赛膦酸盐与安慰剂的Meta分析比较（图1）显示，椎体骨折风险降低36%（HR，0.64；95%Cl，0.53-0.77），髋部骨折风险降低26%（HR，0.74；95%Cl，0.59-0.94），非椎体骨折风险降低20%（HR，0.80；95%Cl，0.72-0.89）。伊班膦酸盐与安慰剂的Meta分析比较（图1）显示，椎体骨折风险降低31%（HR，0.69；95%Cl，0.49-0.97）。没有证据表明可以减少髋部或非椎体骨折的风险。唑来膦酸盐与安慰剂的Meta分析（图1）显示，椎体骨折风险降低56%（HR，0.44；95%Cl，0.23-0.84），髋部骨折风险降低42%（HR，0.58；95%Cl，0.43-0.79），非椎体骨折风险降低18%（HR，0.82；95%Cl，0.62-1.07）。直接Meta分析的最后一个结果是其中少数之一与网络Meta分析不一致的，缺乏显著性差异，显示，非椎体骨折风险显著降低21%（HR，0.79；95%Cl，0.67-0.94）（12）。
一项在男性和女性中进行的大型唑来膦酸盐临床试验显示，男性和女性在所有临床骨折中，髋部骨折风险降低35%（HR，0.65；95%Cl，0.50-0.84），这一数据支持唑来膦酸盐在髋部骨折的价值（34）。在这项实验中，也有证据表明死亡率显著降低28%（HR，0.72；95%Cl，0.56-0.93）（34），虽然在其他一些试验中没有显示唑来膦酸盐可降低死亡率的效果。
长期双膦酸盐治疗5年以上
双膦酸盐与其他骨质疏松症治疗方法的不同之处在于，双膦酸盐的积极作用可以在停用后持续数年。对于阿仑膦酸盐和唑来膦酸盐，两项长期使用的中等规模随机安慰剂对照试验（分别为和名女性）（10年VS5年，唑来膦酸盐6年VS3年）构成了主要的证据基础（35，36）。
在阿仑膦酸盐骨折干预实验长期延长（FLEX）实验中，在研究的5年中，安慰剂组骨密度（主要终点）较阿仑膦酸盐组逐渐下降。因此，在5年后，在最初的治疗期间，大约50%-75%的BMD增长在停止使用阿仑膦酸盐的患者中丢失。同样地，骨量逐渐增多。在继续使用阿仑膦酸盐的患者中，与停止使用阿仑膦酸盐的患者相比，椎体骨折风险显著降低，但非椎体或髋部骨折的风险没有显著降低。然而，非椎体和髋部骨折的CIs发生率较高。与阿仑膦酸盐相比，唑来膦酸盐延长实验中，停药后骨密度下降较慢，BTMs水平上升较慢。本研究的骨折结果与FLEX研究相似，椎体骨折减少，但对非椎体骨折没有显著影响。
关于停用利赛磷酸盐和伊班膦酸盐的数据比较有限。在片剂、胶囊和注射剂作为三组人群研究的选择（n=57女性），随机抽取骨质疏松的妇女接受阿仑膦酸盐、利赛膦酸盐或伊班膦酸盐治疗（37，38）。结果显示，各组间BTMs、BMD在停药后无明显差异。这些初步数据并没有显示停止使用利赛膦酸盐和伊班膦酸盐，对BMD和BTMs的作用抵消率与阿仑膦酸盐不同。然而，需要一项治疗超过2年的大型研究来获得更明确的比较结果（39）。
双膦酸盐治疗假期
AFFs和ONJ的风险，特别是长期使用双膦酸盐超过5年，已经促使关于确定治疗过程的考虑（见最优化治疗时间和药物假期）。美国骨骼和矿物质研究学会（ASBMR）长期双膦酸盐特别工作组已经提出在骨折风险不高的患者中，采取口服双膦酸盐5年和静脉注射双膦酸盐3年临时假期，减少骨质疏松性骨折的同时，AFF的风险可能被降低。几项研究证实，骨折的疗效可能在假日期间得以维持（40）。首先，以上讨论的阿仑膦酸盐和唑来膦酸盐的两项长期随机试验的结果表明，停止这两种治疗后，骨密度的增加仍然存在，但在3至5年内逐渐消失。BTMs水平保持在开始时减少，但逐渐增加，停药5年后非椎体骨折的风险没有增加。其次，最近一项大型观察性研究也表明，与长期服用双膦酸盐相比，停止服用双膦酸盐不会增加非椎体骨折或髋部骨折的风险。关于双膦酸盐假期的一个重要假设是AFF风险将会降低。有限的证据表明谷氨酸糠醛的风险会在双膦酸盐假期期间降低：一项大型观察研究表明，在停用双膦酸盐后的3年内，AFF的风险降低了80%（42）。凯萨南加州的一项研究的初步结果表明，在停止使用双膦酸盐后，AFF风险也有类似的降低（41）。
ASBMR特别小组建议那些骨折风险低至中等的人可以启动双膦酸盐假期，而高危人群应继续服用双膦酸盐或改用其他疗法（图2）（40）。一种基于FLEX试验的算法，基于椎体骨折状况和当时的股骨颈BMD来确定药物假期的候选人（43）。一旦开始假期治疗，应每2-4年重新评估骨折风险和骨密度（图2）。在5年的最大假期结束前，骨密度显著下降（或显著增加）可能导致骨质疏松症治疗的重新开始，这取决于个人的骨折风险。
虽然有些数据表明，低剂量的阿仑膦酸盐（5mg/d）服用5年后对维持BMD和BTMs水平与服用全剂量（10mg/d）同样有效，我们不知道剂量减少是否会降低AFF风险。对这一问题的进一步研究可能建立5年后降低剂量是否可以取代双膦酸盐假期。
利益与危害的平衡
口服双膦酸盐最初的安全问题，专注于上消化道刺激。然而，在实践中，这些不利影响可以通过小心谨慎纠正给药过程来最小化，即使在有食道疾病的患者中。唑来膦酸盐一种急性相反应（类似流感症状，发热，肌痛）很常见（大约1/4的人会发生），但通常只在第一次输注后发生，持续1-7天。频率和严重程度可以通过对乙酰氨基酚或布洛芬等药物进行预处理来降低。出于对肾脏*性的考虑，双膦酸盐仅用于肾小球滤过率（eGFR）30mL/min的患者（利赛膦酸盐和伊班膦酸盐），35mL/min（阿仑膦酸盐和唑来膦酸盐）。虽然有静脉注射用唑来膦酸盐和肾脏损害的担忧，在患者eGFR35mL/min的唑来膦酸盐治疗随机临床试验中，只要水化时间至少15分钟且使病人充分水化，没有任何证据显示肾脏损害。双膦酸盐治疗心房颤动疗效的Meta分析显示，唑来膦酸盐可能会轻度增加房颤的风险，但其他双膦酸盐不会增加房颤的风险（46）。
ONJ和AFFs（在“治疗和药物假期的最佳时间段”中详细讨论）在年的案例研究中首次报道，两者都极其罕见（47）。流行病学研究表明，长期使用双膦酸盐与这些并发症有关。这些并发症在其他骨质疏松症的治疗中也被观察到（48）。尽管存在这些问题，双膦酸盐治疗长达5年的益处大大超过了绝经后骨折高风险妇女的AFF风险。一项分析表明，治疗例骨质疏松妇女服用双膦酸盐3年后，与0.08AFF有关，而预防了个骨折，包括11个髋部骨折。然而，这里没有进行有关双膦酸盐长期益处/风险的分析比较。
患者价值观和偏好
与其他用于降低慢性疾病风险的药物一样，口服双膦酸盐的依从性较低（坚持1年的低于30%）。对于口服药物依从性有困难或无反应的患者，使用唑来膦酸盐（每年作为静脉输注）或狄诺塞麦（每6月皮下注射一次，见“狄诺塞麦”）可能有利于有效降低骨折风险。在考虑双膦酸盐假期时，应考虑患者对AFFs或ONJ风险的担忧。
3.狄诺塞麦
3.1绝经后骨质疏松且骨质疏松性骨折风险高的女性，我们建议使用狄诺塞麦作为替代的初始治疗方案。
技术说明：推荐剂量为每6个月皮下注射60mg。狄诺塞麦对骨重塑的影响，反映在BTMs中，如果6个月后不按时服药，则逆转。因此，该药物不推荐于药物假期或治疗中断。
3.2绝经后骨质疏松妇女服用狄诺塞麦，我们建议在5-10年后重新评估骨折风险。那些骨折风险仍然很高的女性，应该继续使用狄诺塞麦，或者接受其他骨质疏松治疗。
3.3绝经后骨质疏松妇女，以狄诺塞麦为例，在没有抗吸收治疗（如双膦酸盐、HT或选择性雌激素受体调节剂）或其他治疗，用于防止骨转换的反弹，降低骨密度快速下降和骨折风险增加时，狄诺塞麦的管理不应被拖延或停止使用。（未分级的良好实践声明）
证据
一项Meta分析显示，与安慰剂相比（图1），狄诺塞麦可降低68%的椎体骨折风险（HR，0.32；95%Cl，0.26-0.40），髋部骨折风险降低9%（HR，0.61；95%Cl，0.37-0.98），非椎体骨折风险降低19%（HR，0.81；95%Cl，0.69-0.95）（12）。
为期3年的双盲安慰剂对照试验，每6个月进行狄诺塞麦在骨质疏松中的评估。在FREEDOM延伸研究中，所有患者在7年内接受了狄诺塞麦治疗。在此期间没有对照组。在第4-10年，新的x线椎体骨折（0.9%-1.86%每年）、非椎体骨折（0.84%-2.55%每年）和髋部骨折（0%-0.61%每年）的发生率持续降低。这些比率与服用狄诺塞麦的受试者在第3阶段的初始研究中的比率相当，支持长达10年的稳定的骨折降低（51）。没有已发表的使用狄诺塞麦超过10年的数据。由临床治疗医生根据骨密度反应和正在进行的骨折风险评估，可以考虑使用该制剂进行较短疗程的治疗。然而，随着狄诺塞麦的停用，BMD的增益会迅速丧失，在狄诺塞麦疗程结束后，应给予另一种治疗，如双膦酸盐，以维持治疗疗程的BMD增益。
利益与危害的平衡
使用狄诺塞麦的一个限制是由于伴随的医疗条件，如吸收不良或慢性肾病的低钙血症的风险。与双膦酸盐相比，狄诺塞麦可用于CKD患者和eGFR为35mL/min/1.的患者。在CKD1期（eGFR90mL/min）、2期（eGFR60-89mL/min）或3期（eGFR30-59mL/min）患者中，狄诺塞麦已被证明在降低骨折率和增加所有部位的BMD方面有效（在相同程度上）。在CKD4期（eGFR15-29mL/min），与安慰剂相比，狄诺塞麦可提高髋部BMD（P0.），但对骨折率没有影响。本研究未纳入CKD5期的患者在自由延伸试验中。狄诺塞麦应该在CKD患者中谨慎使用，因为该药可迅速且大幅度地降低骨周转率，并组织钙从骨中动员，以预防低钙血症。两组研究对象分别是不同程度地肾功能损害，包括那些定义为严重的（eGFR30mL/min）或者需要透析的（53，54），并发现这些个体治疗后低钙血症的风险高于肾功能正常者。美国食品药品广告批准的处方信息管理规定临床检测血清中钙、镁和磷的水平应该是考虑了注射狄诺塞麦后14天内易发生低钙血症和矿物质平衡紊乱的患者（55）。SmPc的进一步建议强调了确定低钙血症风险患者的重要性，并通过确保在开始治疗前摄入足够的钙和维生素D来应对这一风险。每剂量狄诺塞麦前可检查血清钙水平。高钙血症的高危人群应该了解给药前低钙血症的这些症状和体征。
不良事件
在自由试验的第3阶段不良事件评估，包括感染、炎症性疾病和恶性肿瘤，以及ONJ、AFFs和低钙血症。在FREEDOM实验的前3年，没有统计上更高的癌症、感染延迟骨愈合、低钙血症或ONJ风险。在FREEDOM延伸试验10年内，不良时间和严重不良事件均未增加（57，58）。长期（10年）与交叉（7年）狄诺塞麦治疗组中ONJ分别为7例和6例，7年延长试验中发生了2例AFFs（每组1例）（51）。
在纳入的11项试验数据的安全性Meta分析中，与安慰剂相比，狄诺塞麦增加了绝经后妇女感染相关的严重不良事件的风险（RR，1.23；95%Cl，1.00-1.52，P=0.05）（59）。没有增加恶性肿瘤或骨骼肌脆弱的风险（反映更高比率的非椎体骨折）。在FREEDOM实验中报道的严重不良事件-感染，包括多个身体部位，胃肠道、泌尿道、心脏、皮肤、耳朵，狄诺塞麦治疗组发生率高于安慰剂组，但差异不显著（60）。狄诺塞麦治疗组和安慰剂组中，严重机会性和或致命性的感染数量少，且没有显著不同。严重的皮肤不良事件（60）（其中丹*和蜂窝织炎）发生在安慰剂治疗组1例（0.1%），而狄诺塞麦治疗组15例（0.4%）（60）。湿疹发生率也较高（3年内，狄诺塞麦组例，安慰剂组65例）（56）。
几份病例报告和一系列患者强调表明，停用狄诺塞麦治疗可能与多发性和/或严重椎体骨折的风险相关（61）。在和FREEDOM延伸试验中（62），非持续应用狄诺塞麦组中，多发的新椎体骨折事件较安慰剂组多。但这些事件的发生率不超过基线骨折率，BTM数据表明（63，64），狄诺塞麦中断的3到6月内，CTX和P1NP增加高于基线值。与此同时，脊柱和髋关节的骨密度水平在24个月内下降到预处理水平。药物治疗后发生的椎体骨折，在停药后迅速消退，骨周转率迅速重塑。这一情况使我们注意到不应该拖延狄诺塞麦的剂量，应该每6个月进行一次基线评估。根据两项大型临床试验研究，服用狄诺塞麦出现低钙血症（血清钙1.88mmol/L或7.6mg/dL）（例患者中有2例患者）（55），发生率小于0.05，在小范围研究中的受试者，14%-25%存在低钙风险（53，65，66）。如上所述，这种复杂性的关键风险因素是潜在的CKD。维生素D缺乏，根据骨转换标志物评估，基线骨转换不足和基线骨转换率较高可能增加低钙血症风险（66）。
总之，这些不良事件在正常肾功能的患者中的发生率较低，狄诺塞麦治疗可以起到有效的抗骨质疏松效果。该制剂作用迅速，易于给药，并在给药第一周内显著抑制骨转换（降低血清CTX水平）（67）。大量证据支持使用该制剂，因为它具有很强的抗骨折功效。
患者的价值观和偏好
研究比较了依从性（坚持和依从性的结合）和患者对每6个月注射狄诺塞麦与口服双膦酸盐（每周或每月）的偏好（68）。狄诺塞麦依从性偏好满意度（DAPS）研究报告称，无论24个月的治疗顺序如何（阿伦磷酸钠治疗12个月，其次是狄诺塞麦治疗12个月，反之亦然），试验参与者都明显更喜欢狄诺塞麦，而不是阿仑膦酸盐，狄诺塞麦与阿仑膦酸盐相比，狄诺塞麦表现出更强大的偏好和满意度（69，70）。在一项常规临床实践的观察性研究中，12个月后患者对治疗的坚持度约87%-95%，依从性为83%-89%（71）。高的坚持及依从性有助于确保骨折减少的益处，在临床实践中汇报的临床试验。
评论
在用于治疗骨质疏松症的剂量和缺乏将这种单克隆抗体与骨结合的情况下，药物的作用在6个月后逆转。每6个月注射一次。如果间隔时间较长，药物的作用就会减弱，骨吸收率就会迅速上升。骨周转率达到预处理水平或更高，最终骨密度在治疗终止后18至24个月下降（62，63）。狄诺塞麦停用或剂量错误已被报道，在治疗中断后的时间内，患者可能更容易发生持续性椎体骨折，而这种脆弱性可能是已经发生的“反弹”椎体骨折的基础，这是应该被避免的（见“停止双膦酸盐治疗的影响”）。
4.特立帕肽和阿巴拉肽（PTH和PTH相关蛋白类似物）
4.1绝经后骨质疏松的妇女骨折风险极高，如伴有严重或多发椎体骨折的患者，我们推荐使用特立帕肽和阿巴帕肽治疗2年以上，减少椎体和非椎体骨折风险。
4.2绝经后骨质疏松的妇女，如已完成特立帕肽或阿巴帕肽疗程，我们建议采用抗再吸收骨质疏松治疗，以保持骨密度的增加。
证据
合成代谢剂通过骨结构增加骨密度，间歇给药（即，每日）。目前有两种授权的肽是骨合成代谢剂：PTH（1-34）（特立帕肽）和一种与PTH相关的蛋白类似物（阿巴拉肽）。与其他药物相比，特立帕肽和阿巴拉肽在减少骨折风险的临床试验的数量和患者是有限的。
特立帕肽与安慰剂的Meta分析比较（图1）显示，特立帕肽可降低74%的椎体骨折风险（HR，0.26；95%Cl，0.18-0.39），非椎体骨折风险降低39%（HR，0.61；95%Cl，0.44-0.85）（12）。有证据表明，特立帕肽比利赛膦酸盐更能减少骨质疏松妇女椎体骨折。这项研究中，女性有极高的骨折风险，与利赛膦酸盐相比，特立帕肽降低了椎体和临床椎体（非椎体加临床椎体）骨折的高风险（72）。
阿巴帕肽与安慰剂的Meta分析比较（图1）显示，椎体骨折风险降低87%（HR，0.13；95%Cl，0.05-0.38），非椎体骨折风险降低46%（HR，0.54；95%Cl，0.31-0.96）（12）。在Meta分析中，两种药物都没有显著降低髋部骨折的发生，尽管两者都有下降的趋势。然而，这些患者中髋部骨折的数量较少，规模较小，而且针对这一重点的研究动力不足。
使用特立帕肽或阿巴帕肽终身治疗的大鼠骨肉瘤显著增加。黑匣子警示这两种药物使用的生命周期最长不超过24个月。从年引入特立帕肽以来，超过万人使用，骨肉瘤的发生率并不比预期的高，截至年只有一例报告（49）。特立帕肽（20mg）与安慰剂的副作用相比，包括眩晕和腿部抽筋（73）发生率更高，而阿巴帕肽导致研究中断的副作用包括恶心、体位性低血压、头晕、头痛和心悸（74）。特立帕肽和阿巴帕肽已被证明能轻微增加血清钙，并可导致高钙血症。因此，建议在使用前进行血清钙的评估，并且两种药物用于血清钙水平升高的患者。
停止使用合成代谢药后，其效果的持久性已对几种合成代谢药物进行了测试，例如，一项随机试验比较了服用PTH1年（1-84）、随后服用安慰剂2年与服用阿仑膦酸盐2年的效果。通过双能X线骨密度仪和骨小梁骨密度仪在定量CT和骨强度有限原模型上的下降来评估，该药物的大部分效果在停止使用后1年内已经消退（75，76）。合成代谢药物停药后使用的抗再吸收剂已经证明，抗再吸收剂可以维持并可能稍增强他们的合成代谢作用（74，75，77-79）。由于停药后合成代谢治疗的益处很快就会丧失，我们同意大多数临床指南，其中建议在服用特立帕肽或阿巴拉肽（最长2年）后，再服用双膦酸盐、雷洛昔芬、狄诺塞麦或绝经后HT。
双膦酸盐通常是大多数妇女骨质疏松症的最初治疗方法。然而，如果病人服用双膦酸盐，骨量会继续减少或者骨折，医生可能会考虑更换合成代谢药。由于BTMs和BMD测定的双膦酸盐效应在停药后仍继续存在，关于双膦酸盐治疗后合成代谢药物的疗效一直存在争议。一些研究已经检验了特立帕肽对双膦酸盐后BTMs和BMD的影响。这些研究表明，特立帕肽达到其合成代谢作用，尽管发病时间可能会又送延迟，作用的强度也会有所减弱（80）。最近进行了24个月的特立帕肽和阿巴帕肽（VERO试验）的随机试验，发表了一项亚组分析，比较了研究进入前使用双膦酸盐和不使用双膦酸盐的骨折疗效（81）。这一分析表明，先前使用双膦酸盐的患者椎体骨折和临床骨折，较未接受治疗的患者相似降低。有一显示（不明显）是，先前使用双膦酸盐的患者与未接受治疗的患者相比，骨折的降低略有延迟。这些结果提供了支持，合成代谢治疗仍然有效地降低骨折风险，即使在双膦酸盐的前期阶段。
特立帕肽和阿巴帕肽是目前唯批准用于骨质疏松症的合成代谢药物。然而，其他合成代谢药物（如硬化蛋白单克隆抗体）已经或正在进行测试，可能在未来使用。PTH（1-84）（82）已批准使用多年。但欧洲已经不可用了。
患者的价值观和偏好
骨密度随特立帕肽或阿巴帕肽的增加而增加，椎体骨折的减少也是如此。然而，这些药物有两个重要的限制。首先，它们要求每天注射一次，一些患者可能不愿意这么做，或者许多病人可能觉得坚持注射很有挑战性。其次，特立帕肽或阿巴帕肽都比其他治疗要贵得多，这对许多患者来说可能是一种重要的障碍，尤其是在保险范围可能有限的情况下。
5.选择性雌激素受体调节剂
5.1绝经后骨质疏松的妇女骨折的高风险和患者的特点如下，我们建议雷洛昔芬或巴兹德昔芬用于减少椎体骨折风险。
患者特点：具有低风险的深静脉血栓形成（DVT）或乳腺癌风险高，不适宜使用双膦酸盐或狄诺塞麦。
证据
雷洛昔芬与安慰剂的Meta分析显示（图1），椎体骨折的风险降低了40%（HR，0.60；95%Cl，0.52-0.69），但对降低髋部或非椎体骨折的风险无显著影响（12）。一些副作用限制使用，包括静脉血栓栓塞、潮热和腿抽筋（83）。
雷洛昔芬（60mg/天）对骨质疏松症（BMDT评分2.5或以下）伴或不伴椎体骨折的妇女的椎体骨折的影响是存在的（84）。这种效应也存在于没有根据骨折风险进行选择的妇女中（85）。雷洛昔芬对BMD的影响小于绝经后HT，但没有比较骨折的数据（86）。
将苯卓昔芬与安慰剂的Meta分析显示（图1），椎体骨折的风险降低39%（HR，0.61；95%Cl，0.48-0.77），但对降低髋部或非椎体骨折的风险无显著影响（12）。一些副作用限制使用，包括静脉血栓栓塞、潮热和腿抽筋（87）。没有证据表明它对乳腺癌的影响。3年的苯卓昔芬（20mg/天或40mg/天）对椎体骨折风险的影响与雷洛昔芬（60mg/天）相似（87）。苯卓昔芬治疗5年后对全椎体骨折风险的影响与治疗3年后相似（88）。
苯卓昔芬在德国、立陶宛、瑞士、克罗地亚、日本和以色列获得了预防骨质疏松的许可，但在美国或加拿大没有获得许可（89）。苯卓昔芬仅在美国和加拿大获得许可作为联合雌激素用于治疗潮热或预防骨质疏松症，而其他治疗骨质疏松症的方法并不适用于这些患者。结合雌激素和苯卓昔芬，与结合雌激素和*体酮相比，巴多昔芬在1年时脊柱BMD增加较少，但乳房压痛更少，闭经更多（90）。联合的雌激素/苯卓昔芬并不能降低骨折的风险（11）。
利益与危害的平衡
雷洛昔芬的另一个好处是，在治疗期间和治疗完成后至少5年内，有证据表明侵入性雌激素受体阳性乳腺癌的发生率均有所下降（91）。在对患者进行咨询时，应考虑到这种治疗的好处。
雷洛昔芬可能非常适合年轻女性骨质疏松症和没有血管舒缩症状，因为我们没有足够的数据来联系这种药物的长期伤害。如AFFs。此外，它可能特别使用于乳腺癌风险增加的妇女。轻微的不良事件（潮热，腿抽筋）往往在用药的前6个月更严重。因此，在最初的几个月的治疗中，鼓励患者服用药物是一种常见的作法。
血栓栓塞事件的风险与当前使用HT的风险相似。SmPC(92)建议如下:"风险-效益平衡应与任何病因的静脉血栓栓塞事件风险患者一起进行。如果出现疾病或导致长时间固定的情况，应停止雷洛昔芬。在生病时或停止发生前3天，应尽快停止。在启动条件解决且患者完全移动之前，不应重新启动治疗。
6.绝经后激素治疗和替勃隆
6.1在绝经后妇女骨折风险较高，具有以下患者特征时，我们建议绝经后HT，仅在子宫切除术的妇女中使用雌激素，以防止所有类型的骨折。
患者特征:60岁以下或绝经10岁；低风险深静脉血栓形成;双膦酸盐或狄诺塞麦不宜的；具有烦人的血管舒缩症状；具有更年期症状；无禁忌症；既往无心肌梗死或卒中；无乳腺癌；愿意采取绝经后HT。
6.2在绝经后患有骨质疏松症的骨折高危妇女中,在以下患者体内,我们建议使用骨质酮来预防椎骨和非椎骨骨折。
患者特征:60岁以下或绝经10岁；低风险深静脉血栓形成;双膦酸盐或狄诺塞麦不宜的；具有烦人的血管舒缩症状；具有更年期症状；无禁忌症；既往无心肌梗死或卒中；无乳腺癌；愿意服用替勃隆。
技术评论:替勃隆不在美国和加拿大提供。
证据
绝经后HT(雌激素带或不带孕激素)与安慰剂的荟萃分析显示(图1)，脊椎骨折风险降低34%(HR,0.66;95%CI,0.49-0.89)，髋关节骨折风险降低29%(HR,0.71;95%CI,0.52-0.98)，非椎骨骨折风险降低21%(HR,0.79;95%CI,0.70-0.90)(12)。骨折益处在低骨折风险中(93-95)和骨折高风险(96,97)和口服结合雌激素(0.毫克/每日)或与雌二醇(毫克patch或2毫克每日口服)妇女中显现。然而,女性骨折的益处的证据主要基于在无高风险妇女的临床试验骨折。
几个潜在的副作用限制使用，包括静脉血栓栓塞，卒中，心肌梗死，癌症（乳腺，子宫内膜，卵巢），痴呆，膀胱疾病和尿失禁(98)。最近来自妇女健康倡议研究的13年的数据显示，停止治疗后，这些风险大部分出现逆转；此外，单独使用雌激素(如乳腺癌)的风险比联合使用雌激素低(99)。益处包括缓解更年期症状(如潮热)，减少糖尿病和结肠癌的风险。替勃隆与安慰剂的荟萃分析（图1）显示，椎体骨折的风险降低44%(HR,0.56;95%CI,0.42~0.74)，对降低髋部骨折的风险无显著影响，非椎体骨折的风险降低27%(HR,0.73;95%CI,0.59~0.92)(12)。几个潜在的副作用限制使用，包括卒中(HR,2.19;95%CI,1.14~4.23)，阴道分泌物和出血。有益于更年期症状，如潮热和乳腺癌(HR,0.32;95%CI(0.13~0.80)和结肠癌(HR,0.31;95%CI(0.10~0.96)的风险，服用替勃隆的患者跌倒次数较少()。尽管替勃隆(LIFT)在长期骨折干预研究中乳腺癌的风险已经降低，在替勃隆干预随访乳腺癌实验中显示,先前患有乳腺癌的患者乳腺癌复发增加:疗效、复发和终点耐受性研究（LIBERATE）。
利益与危害的平衡
写作委员会对雌激素和替勃隆没有偏爱；激素治疗的大部分证据是基于骨折风险较低的妇女，而替勃隆的证据是基于骨折风险较高的妇女。雌激素和替勃龙的益处和风险需要在个体基础上进行评估()。这些风险取决于治疗时间、妇女的年龄及其基本健康,并且健康年轻女性的身体状况较低，因此，推荐选择60岁或绝经10年内的女性()。经皮给药静脉血栓栓塞疾病的风险可能比口服雌激素更低()。每个妇女的风险和收益的平衡因其治疗需要而有所不同。如果绝经后激素治疗是骨质疏松症的处方，并且它被禁止，那么替代治疗应该给予骨质疏松症。
7.降钙素
7.1对于骨折合并骨质疏松的高危绝经后妇女，我们建议仅对不能耐受雷洛昔芬、双膦酸盐、雌激素、狄诺塞麦、替勃隆、阿巴帕肽或特立帕肽的妇女或认为这些治疗方法不合适的妇女使用降钙素鼻喷雾剂。
证据
降钙素与安慰剂的荟萃分析（图1）显示，椎体骨折的风险降低46%(HR,0.54;95%CI,0.36~0.82)，但对降低髋部或非椎体骨折的风险无显著影响(12)。降钙素鼻喷雾剂试验没有显示出降低骨折的风险；然而，防止骨质疏松性骨折(PROOF)试验确实显示出脊椎骨折减少的疗效(IU剂量而不是或IU剂量的降钙素鼻喷雾剂/每天)()。相似地，有弱证据证明椎骨骨折疼痛从降钙素使用中得到缓解，一个68名绝经后妇女的随机安慰剂对照试验显示疗效()。
患者价值观和偏好
不适宜狄诺塞麦，双膦酸盐，选择性雌激素反应调节剂，替勃隆，或合成代谢治疗的患者，降钙素鼻喷剂可以使用并且具有很好的耐受性。然而，人们对在减少骨折，特别是非椎体骨折上的益处，存在相当大的怀疑。
利益与危害的平衡
近来许多研究提出有关长期使用降钙素鼻喷雾剂安全性的疑虑，由于前列腺癌和肝癌以及其他恶性肿瘤风险的增加(来自横断面，队列研究和Meta分析)，虽然潜力的病理生理机制还不清楚(,)。欧洲药品管理局和加拿大卫生部都已从市场上撤回了降钙素鼻喷雾剂。
8.钙和维生素D
8.1对于骨密度低、骨折合并骨质疏松风险高的绝经后妇女，我们建议将钙和维生素D作为骨质疏松症治疗的辅助手段。
8.2骨质疏松风险高的绝经后妇女，不能耐受双膦酸盐、雌激素、选择性雌激素反应调节剂、狄诺塞麦、替勃隆、特立帕肽和阿巴帕肽的，我们建议每日补充钙和维生素D，以防止髋关节骨折。
证据
钙与安慰剂的Meta分析（图1）显示，没有显著减少椎体或髋部骨折的效应，但非椎体骨折的风险降低37%(HR,0.63;95%CI,0.45-0.90)。将维生素D与安慰剂进行比较的Meta分析(图1)显示，维生素D对降低椎体或髋部骨折的风险没有显著效果，但非椎体骨折的风险降低了56%(HR,0.44;95%CI,0.22-0.88)。联合使用钙和维生素D与安慰剂的Meta分析(图1)显示，在降低椎体骨折风险方面没有显著效果，但髋部骨折风险降低了19%(HR,0.81;95%CI,0.71~0.93)，非椎体骨折风险降低了5%(HR,0.95;95%CI,0.90~1.00)(12)。通过补充钙和维生素D来预防髋关节骨折的证据水平很强,但仅在选定情况下,并且有以下注意事项。第一，从钙和维生素D补充风险降低最大的(33%)是居住在养老院的老年人()。(这些数据主要是基于对70岁及以上居住在养老院的女性的研究。)。第二，迄今为止对绝经后妇女的最大的试验--妇女健康倡议，显示风险降低，但最初的分析是按照方案进行的，并不是一个意向治疗分析()。第三，该试验中的女性也被随机分为激素治疗组和安慰剂组。只有那些接受钙和维生素D加激素治疗的人表现出明显的髋骨骨折减少的风险。对于椎骨骨折的预防，钙和维生素D对其骨折风险没有影响，但证据水平较弱。专家小组建议增加膳食钙摄入量是促进骨矿化最合适和最安全的方法。如上所述，用钙和维生素D降低髋关节骨折风险的证据的强度主要是由一个大型随机安慰剂对照试验推动的，这些老年妇女是疗养院居民，髋关节骨折风险显著降低(33%)()。然而，该队列中25-羟基维生素D的平均水平较低(16ng/mL)。除了骨折风险降低，充足的维生素D补充，平均PTH水平下降，几乎肯定是由于维生素D和钙的补充(,,)。还没有其他研究显示髋部骨折这种程度的降低。也有人认为钙和维生素D可以防止跌倒,这反过来又会导致髋关节骨折的减少()。这导致高剂量维生素D补充的使用频率降低。然而，最近的一项试验显示相反的效果，骨折的风险增加()。此外，一项新的荟萃分析显示，补充维生素D对跌倒、骨折或BMD的影响不一致或没有影响()。请注意，最近几乎所有的治疗骨质疏松症的药物试验都使用了一种药物加钙和维生素D补充剂与单独使用钙和维生素D的研究设计。因此，所有骨质疏松症药物的抗骨折效果都包括钙和维生素D的补充。例如，在钙和维生素D的妇女健康倡议试验中，有种设计，其中一些接受钙(mg/d)加维生素D补充剂(IU/d)的妇女，也被随机地服用雌激素治疗(雌激素或雌激素加孕激素)或无治疗。就此，同时接受积极治疗(钙+维生素D+雌激素治疗)的女性髋部骨折的发生率(0.37-0.93)比单独接受钙+维生素D的女性低42%。其他抗吸收疗法也注意到了类似的结果(34、36、56)。随机试验中补钙量从到1mg/d不等。专家目前建议每天补充mg钙，而国家骨质疏松症基金会和医学研究所的总体建议是每天摄入1mg钙(50岁女性和70岁男性)。每天的钙摄入量应该包括膳食钙和补充钙。我们更希望通过饮食摄入来实现这一点,但这通常很困难,特别是在老年人中。在针对于钙和维生素D的绝经后妇女的最大的随机、安慰剂对照试验--妇女健康倡议，每日膳食积极的摄入量应为1mg/d，以及mg的钙，总摄入量为2mg/d()。这一摄入量导致肾结石的发展增加了17%()。在目前的荟萃分析中，钙加维生素D补充可降低髋关节骨折的风险,但不降低椎骨或非髋关节骨折的风险。风险降低的幅度与以前的荟萃分析()报告的程度一致，尽管不是最新的荟萃分析()，主要是由老年人的试验()驱动的。髋关节骨折的绝对风险最高的是体弱的老年人，因为骨量低、跌倒率较高。尽管如此，在妇女健康倡议试验中(平均年龄61岁)，随机服用钙(mg/d)和维生素D(IU/d)，坚持6个月后的妇女髋关节骨折减少了29%，但对其它骨折没有影响。然而，如前所述，这些受试者包括随机服用激素治疗的妇女()。虽然没有临床试验数据，但大多数专家会同意，饮食摄入钙是绝经后妇女接受骨质疏松症治疗最安全、最合适的方法。
利益与危害的平衡
关于心血管安全，一些Meta分析分析单独补钙(不含维生素D)对心血管事件的影响，显示其与心肌梗死和卒中风险增加的关联性较弱，而其他疾病风险则显示没有关联(-)。没有证据表明,补充维生素D高达0IU/d(即，医学研究所设定的可耐受的上限)与高尿钙症以外的任何安全问题有关()。然而，当与大量的补充钙相结合时，肾结石的风险可能更高()。此外，从两个随机试验中有证据表明，高剂量间歇性维生素D(,IU/y或20,IU/wk)可能导致更大的跌倒和骨折风险(,)。因此，美国大多数绝经后妇女现在每天从饮食中消耗近mg钙，比年代末增加了0.mg/d(,)。医学研究所建议每天在饮食和/或补充剂中含有-1mg钙()。写作委员会成员倾向于鼓励妇女增加膳食中钙的摄入量，并保持钙补充剂的摄入量mg/d，因为补充剂潜在的安全问题，特别是肾脏计算。在绝经后妇女补充维生素D的阈值水平没有达成共识。然而，所有经证实诊断为骨质疏松症的绝经后妇女都应接受血清25-羟维生素D水平的筛查。写作委员会倾向于，骨质疏松症妇女血清25-羟基维生素D水平应至少达到欧洲指南所指出的20ng/mL(50nmol/L)，尽管内分泌学会指南建议阈值为30ng/mL(75nmol/L)，其中两种建议通常可以通过每天摄入IU的维生素D完成。
患者价值观和偏好
人们一致认为，所有骨质疏松症治疗方案都应添加钙和维生素D，以促进绝经后高危妇女的骨质矿化，并维持骨量，其中许多人还食用低钙饮食。没有直接证据表明，通过临床试验测试这些制剂，辅助添加钙和维生素D剂有助于降低骨折风险，因为钙和维生素D补充剂是标准基线随机干预。除了规定的骨质疏松症药物外，钙加维生素D对个人可能还有少量额外的BMD益处，特别是因为钙加维生素D被认为对矿化很重要()。过去二十年来，钙和维生素D的补充摄入量有所增加，但随着更多补充食物的选择的出现，膳食钙的摄入量也增加了。
9.在批准的疗法中治疗或选择的方法
治疗的目标是减少与骨质疏松症相关的骨折；因此，总体方法是推荐良好的骨骼健康维护工作。这些措施包括充足的钙和维生素D摄入量、耐药性和平衡运动、戒烟、限制饮酒、减少药物使用以及优化可能损害所有绝经后妇女骨骼的合并症条件。对于骨折风险高的人，我们建议使用经批准的药物治疗。对于处于中度骨折风险的患者，我们建议遵循特定于国家/地区的治疗指南，因为骨折风险、价值和治疗成本因人群而异。
关于选择疗法的决定必须考虑到各种药物的具体供应情况、当地指南、价值观和患者偏好、费用和药物覆盖范围(例如保险、*府保险)。由于双膦酸盐的成本较低、使用经验较长，因此在大多数国家，它们经常被用作绝经后骨质疏松症的初步疗法。然而，在个人基础上权衡风险、益处和偏好很重要，并且可能有个别患者特征有助于确定哪种药物是最佳的。例如，50多岁的妇女患有骨质疏松症，患乳腺癌的风险很高，可以考虑将雷洛西芬作为初步疗法，而另一位患有胃食管反流病、骨折风险较高的妇女可能更愿意使用狄诺塞麦或唑来膦酸。从理论上讲，如果患者最近持续椎骨骨折，人们可能希望使用骨形成疗法作为初始治疗。一般来说，除了钙和维生素D之外，我们建议一次使用一种药物疗法，而不是将它们结合起来。将治疗从一种药剂切换到另一种药剂的决定通常基于可用性、耐性、成本和偏好。由于依从性问题或治疗"失败"，卫生保健提供者可能也考虑转换治疗。由于骨质疏松症药物治疗不能完全消除骨折风险，因此在治疗期间持续出现骨折是否被视为治疗失败，往往不清楚。一般来说，我们认为BMD丢失大于2年内最不显著变化(通常5%在腰椎，4%在总髋关节，5%在股骨颈部)和抗吸收药物使BTM减少小于最显著的变化作为治疗的"失败"。在治疗失败时，我们会考虑有两个或两个以上骨折，特别是椎骨骨折()。在临床实践中，在有效治疗和兼容的患者中出现一次骨折，将提高改变治疗的考虑。在这种情况下，我们建议改用本指南中讨论的替代疗法之一。当患者"失败"治疗时，必须排除继发性骨质疏松症，因为干预性医疗条件(如多发性脊髓瘤)或药物(如替诺福韦或在甲状腺功能减退中过度补充甲状腺激素)可能是导致BMD损失或骨折的根本原因，而不是骨质疏松症药物治疗的失败。不太清楚的是何时从抗吸收疗法切换到骨形成疗法。同样，缺乏指导这种决定的证据。我们会考虑从抗吸收转向骨形成疗法的患者包括:因骨质疏松症而反复椎骨骨折的妇女，长期有效抗吸收治疗骨折风险高的妇女并持续骨折，和一名妇女出现ONJ或AFF的抗吸收治疗。除了选择治疗和何时停止治疗，即"治疗靶向"BMD之外(,)，还有一种选择。"治疗目标"的想法是选择最有可能达到目标BMD的疗法，如果初始治疗没有达到BMD目标，则改为更有效的药物，当骨折风险处于可接受的低水平时停止使用。然而，一旦它被停止使用，现有的疗法可能不足以达到目标或维持目标BMD。在考虑骨质疏松症的管理时，建议将图2中的算法应用于个别绝经后妇女。我们认为高危女性有资格接受药物治疗，并将这一高危人群定义为先前脊椎或髋关节骨折，或臀部或脊柱的BMDT-得分为22.5或以下，或10年髋关节骨折风险为3%，或主要骨质疏松性骨折的风险为20%(图2)。
10.最佳治疗和药物假期
有大量证据表明，在骨质疏松症疗法的早期阶段治疗3至5年是非常有益的，风险最小。然而，最近对AfF和ONJ的