来源：医学之声作者：高丽丽骨代谢异常相关疼痛病的治疗药物与选用骨代谢异常相关疼痛病是一种以骨代谢异常相关疼痛为主要临床表现的疼痛性疾病，其中骨代谢异常的本质是骨吸收和骨形成的失衡，骨代谢异常相关疼痛的发病机制主要包括骨密度与骨强度下降、骨骼形变、骨的溶骨性或成骨性改变和病理性骨折。骨代谢异常相关疼痛病的主要临床表现主要有疼痛、关节变形及运动受限、骨折及再发骨折风险、相关躯体功能障碍、心理障碍等，其根据骨代谢异常发生的病因与发病机制，可分为退行性（常见于原发性骨质疏松症、骨性关节炎等）、免疫炎症性（常见于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风等）、肿瘤性、内分泌异常性、药物性、遗传性及其他。骨代谢异常相关疼痛病治疗原则为针对骨代谢异常性疾病的病因与发病机制及相关疼痛的发生机制两方面进行治疗。一．骨代谢异常相关疼痛病的用药如调节骨代谢的药物（骨吸收抑制剂、骨形成促进剂）、RANK配体（RANKL）抑制剂、糖皮质激素、非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、抗抑郁药物、抗惊厥类药物等。分类药物注意事项骨吸收抑制剂双膦酸盐类①阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、依替膦酸二钠、氯膦酸二钠等，可特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，降低骨转换率，减少骨吸收，并能提高骨密度。此外，其能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变，减少骨吸收、减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他骨相关事件，适于恶性肿瘤骨转移引起的骨痛及高钙血症，可与镇痛药物联合。②主要不良反应包括胃肠道症状（如上腹疼痛、反酸）、流感样症状（一过性骨痛、发热、疲乏、寒战及关节痛和肌痛）、不需治疗的无症状血浆磷酸盐水平降低、低钙血症、肾功能损害、颌骨坏死（ONJ）等，偶有注射部位的轻度反应。雌激素类、选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）可抑制骨吸收及骨转换，减少骨丢失。SERMs雷洛昔芬不宜用于有静脉栓塞病史、血栓高发倾向（长期卧床、肢体制动）及围绝经期潮热症状严重妇女。降钙素类如鳗鱼降钙素、鲑鱼降钙素，是一种钙调节激素，可抑制破骨细胞的生物活性、减少破骨细胞数量，减少骨量丢失并增加骨量，且能改善或阻止急性骨丢失，明显缓解骨痛，对骨质疏松症及其骨折引起的骨痛有效。建议短期使用（不超过3个月），因有潜在增加肿瘤风险的可能。骨形成促进剂甲状旁腺激素类似物如特立帕肽，可直接激活成骨细胞，刺激骨骼形成，可减少绝经后妇女骨折的发生率。使用2年后有形成骨肉瘤的风险，目前说明书规定治疗时间不超过2年。合并畸形性骨炎、有骨骼放射治疗史、肿瘤骨转移或合并高钙血症者，避免使用。骨矿化促进药物活性维生素D如骨化三醇、α-骨化醇，可作用于骨代谢微环境，适于以退行性和骨密度降低为主要特征的骨代谢异常性疾病。高钙血症者禁用。肾结石者慎用。钙剂碳酸钙、醋酸钙、葡萄糖酸钙、枸橼酸钙等，适于用以退行性和骨密度降低为主要特征的骨代谢异常性疾病。注意碳酸钙或其他钙补充剂中的钙离子能和氟喹诺酮类药（如莫西沙星）发生络合，致药物吸收障碍，易造成抗感染治疗失败。双重作用机制药物锶盐可作用于骨代谢微环境，并作用于成骨细胞和破骨细胞，有抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用，可提高骨密度。注意其可能增加心脏疾病及栓塞、严重皮肤反应等的风险。锝（99Tc）亚甲基二膦酸盐是核素药物，可同时抑制骨吸收和促进骨形成，同时还有抗炎作用，适于各类骨代谢异常疼痛疾病。RANK配体（RANKL）抑制剂狄诺塞麦①狄诺塞麦是一种特异性靶向RANKL的完全人源化单克隆抗体，可阻止RANKL与其受体物质结合，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。②不良反应低钙血症、皮疹、皮肤瘙痒、严重感染（膀胱炎、上呼吸道感染、肺炎、皮肤蜂窝组织炎等）、肌肉或骨痛等。放射性粒子可用于肿瘤骨转移发生成骨性破坏时，如镭-发射α粒子可作用于骨转移微环境，破坏成骨细胞活性和周围组织。糖皮质激素泼尼松、地塞米松等可抗炎，适于伴神经压迫症状，或伴有炎症的疼痛。非甾体类抗炎药物（NSAIDs）双氯芬酸、萘普生、氟比洛芬酯、酮咯酸、帕瑞昔布、塞来昔布等可抗炎、镇痛，并缓解局部骨赘刺激等引起的炎症症状，适于免疫炎症性骨代谢异常与退行性骨代谢异常相关疼痛，及骨转移性癌痛合并炎性痛等。抗抑郁药物三环类：阿米替林、丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明等；5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂：文拉法辛、度洛西汀等可用于神经病理性疼痛，能改善麻木样痛、灼痛、坠胀痛等表现，也可改善心情和睡眠，且阿米替林对胃肠道功能有推动作用，度洛西汀在改善睡眠和生活质量方面有显著效果。抗惊厥药物加巴喷丁、普瑞巴林通过与电压门控钙离子通道（VGCC）的α2δ亚基结合，减少谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质释放而发挥镇痛作用，并抑制痛觉过敏和中枢敏化，适于神经病理性疼痛，可改善放电样疼痛或电击样疼痛、烧灼痛、撕裂痛、枪击样疼痛或针刺样剧痛等，也可改善睡眠和情绪。二．骨代谢异常相关疼痛病的药物选用⑴退行性因素所致的骨代谢异常疼痛病骨关节炎可引起骨局部过度钙化，并形成骨刺或唇样的骨质，对软组织及其内的伤害性感受器产生反复的机械性刺激，引起炎性疼痛，其治疗的主要目标为缓解疼痛、保护关节功能、阻止和延缓疾病进展。治疗药物可选用软骨保护剂如氨基葡萄糖、葡糖胺聚糖等，可降低基质金属蛋白酶、胶原酶等的活性，延缓疾病的进展。NSAIDs可抗炎、镇痛及缓解局部骨赘刺激等引起的炎症症状，也可选用玻璃酸钠、几丁糖、富血小板血浆（PRP）、糖皮质激素等关节腔注射以改善关节功能。系统性的炎症是发生骨质疏松的独立危险因素，治疗药物可选用钙剂与维生素D、双膦酸盐类、降钙素类、甲状旁腺激素类似物、选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）等，其中降钙素类对骨质疏松症及其骨折引起的骨痛缓解明显，并可减少骨折后急性骨丢失。非甾体类抗炎药物（NSAIDs）可抗炎、镇痛，也可选用，但不抑制破骨细胞活动。⑵恶性肿瘤骨转移或原发性骨肿瘤所致的骨代谢异常疼痛病恶性肿瘤的骨转移通常分为以破坏正常骨为特征的溶骨性骨转移和伴随新生骨沉积的成骨性骨转移，或可同时发生，并可促进骨肿瘤的生长。其中破骨细胞与核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）是癌性骨痛的主要诱发因素。溶骨性骨转移发生时，破骨细胞释放的物质可引起疼痛，而抑制溶骨性骨质吸收可显著减少骨痛，同时原发或转移的肿瘤组织会侵犯富含神经的骨膜等组织，引起感觉神经的损伤或潜在损伤，致神经病理性疼痛。其疼痛部位与肿瘤转移部位或受累神经直接相关，有时疼痛也可向远处放射，常见于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌等恶性肿瘤。治疗药物可选用双膦酸盐类、狄诺塞麦、放射性粒子等，神经病理性疼痛时可选用抗抑郁药物、抗惊厥类药物等。⑶免疫炎症性因素所致的骨代谢异常疼痛病类风湿关节炎、强直性脊柱炎等疾病与骨代谢异常有关，其疼痛可为酸胀痛，累及周围神经也可有神经痛表现，常伴有相应关节的活动受限及慢性变形。强直性脊柱炎导致的中轴脊柱部位韧带、肌腱、骨、软骨交界处的炎症反应，最初致破骨相关细胞因子如肿瘤坏死因子和白细胞介素-17直接或间接地激活破骨细胞前体细胞，后通过椎体终板等处的异常骨形成最终致关节融合，加重局部的炎性疼痛。类风湿性关节炎的主要病理过程有进行性的骨与关节破坏，局部严重的自身免疫反应引起前列腺素及P物质等致痛物质的大量释放而致炎性疼痛，且自身免疫复合物会形成可降解软骨和骨骼的侵袭性组织，与炎症因子、免疫细胞等最终致破骨细胞与成骨细胞的功能异常、局部骨吸收超过骨形成，引起骨、软骨和关节的慢性形变，并最终致疼痛。常用治疗药物为非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗风湿药物（如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、TNF抑制剂、锝（99Tc）亚甲基二膦酸盐）、糖皮质激素等。TNF抑制剂常用于NSAIDs疗效不佳者，有良好的抗炎和阻止疾病进展的作用，注意其增加感染的风险。三．影响骨代谢的药物如糖皮质激素、芳香化酶抑制剂、抗癫痫药物、促性腺激素释放激素类似物、噻唑烷二酮类药物、抗病*药物、质子泵抑制剂（PPI）和过量甲状腺激素等可影响骨代谢，需谨慎使用。参考文献
1.骨代谢异常相关疼痛病诊疗中国专家共识[J].中华医学杂志,,(1):15-21
2.乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(版)[J].中华医学杂志,,95(4):-
3.肺癌骨转移诊疗专家共识（版）[J].中国肺癌杂志,,17(2):57-64
4.张艳华.癌痛治疗用药咨询标准化手册[M].北京:人民卫生出版社,:3-5,19-21,31
5.原发性骨质疏松症诊疗指南()[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,,10(5):-
6.中国老年骨质疏松症诊疗指南()[J].中国骨质疏松杂志,,24(12):-
7.老年人多重用药安全管理专家共识[J].中国糖尿病杂志,,26(9):-
8.癌性爆发痛专家共识（年版）[J].中国肿瘤临床,,46(6):-
9.难治性癌痛专家共识（年版）[J].中国肿瘤临床,,44(16):-
10.神经病理性疼痛诊治专家共识[J].中华内科杂志,,48,(6):-
11.糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识[J].中国疼痛医学杂志,,24(8):-
12.消化心身疾病中西医结合整体诊治专家指导意见（年）[J].中国中西医结合消化杂志,,26(1):9-16
13.神经病理性疼痛诊疗专家共识[J].中国疼痛医学杂志,,19(12):-
14.梁凯勇.骨质疏松疼痛症的治疗进展[J].实用糖尿病杂志,,12(5):63-64
-END-/相关阅读/·眼见一定为实吗？胸骨后疼痛的11种非心绞痛可能！/推荐阅读/·这样教你看心电图，没有理由看不懂！欢迎大家把您的心得，故事，知识，分享到医学之声！投稿邮箱：vom.