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作者：高特佳投资研究部陈彦杰
01
什么是一氧化氮(NO)气体治疗
一、气体信号分子
生命体系中存在各种各样的气体分子，这些气体分子在体内扮演着重要角色。其中，NO、CO和H2S是目前已经被广泛认可的三大气体信号分子，具有传导信号通路的功能。这些气体作为微量元素存在于人体中，并在各种信号通路中充当信号分子，而且它们的副产物几乎没有副作用，这使气体治疗已成为一种安全有效的临床应用选择。
一氧化氮(NO)在常温下为气体，具有脂溶性是使它在人体内成为信使分子的可能因素之一。它不需要任何中介机制就可快速扩散通过生物膜，将一个细胞产生的信息传递到它周围的细胞中；具有多种生物功能的特点在于它是自由基，极易参与传递电子反应，加入机体的氧化还原反应；分子的配位性又使它与血红素铁和非血红素铁具有很高的亲合力，以取代O2和CO2的位置；血红蛋白-NO可以失去它附近的碱基而变成自由的原血红素-NO，这就意味着自由的碱基可以自由地参与催化反应，自由的蛋白质可以自由地改变构象，自由的血红素可以自由地从蛋白中扩散出去，这些过程在鸟苷酸环化酶的活化过程中起重要作用。NO的生物学作用和其作用机制研究提示着无机分子在医学领域中研究的前景。
年诺贝尔生理医学奖授予RobertF.Furchgott、LouisJ.Ignarro和FeridMurad这三名美国科学家，表彰他们在发现NO是心血管系统的信号分子方面做出的贡献，自此气体疗法逐渐开始兴起。
二、NO疗法
NO在使用了一个多世纪后才被发现是一种内源性的，具有重要生理功能的小分子物质，而且是心血管特效药。主要功能包括：增加血管舒张，防止血小板粘附，促进伤口愈合和血管生成，可以通过巨噬细胞和鼻腔上皮细胞释放作为一种有效的抗菌剂。
1、在神经系统中，血管内皮细胞能经常释放NO，NO通过激活血管平滑肌内可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）合成cGMP，使游离的钙离子浓度下降，从而使血管舒张，通过调节血管的张力来调节血压和血流。
2、在消化系统中，NO作为内源性舒血管物质可调节胃、小肠粘膜的血流量，维持粘膜血管的完整性，外源性NO可减轻酒精诱发的出血性胃粘膜损伤。
3、在呼吸系统中，NO是人类气道系统唯一具有扩张性神经作用的非肾上腺能、非胆碱能神经介质。近年认为支气管哮喘是一种炎症，由于炎症造成氧自由基增加，消耗NO，使支气管平滑肌舒张受限，引起气道痉挛而哮喘发作。
4、在免疫系统中，NO是免疫系统对付细菌、病毒、肿瘤细胞等病原体的有效武器。研究表明，当体内内毒素或T细胞激活巨噬细胞和多形核白细胞时，能产生大量的iNOS和O2，同时吞噬细胞呼吸爆发产生大量的O，NO与其快速反应生成ONOO，能杀死多种病原体而保护机体。
NO吸入疗法是20世纪90年代才逐渐发展起来的治疗肺动脉高压一种新技术，国内尚缺乏系统的临床研究。NO作为一种信号分子，有助于扩张动脉和加快氧气输送到细胞。当内皮要向肌肉发出放松指令以促进血液流通时，它就会产生一些NO分子，这些分子能很容易地穿过细胞膜。血管周围的平滑肌细胞接收信号后舒张，使血管扩张。因为吸入发挥作用只局限于肺部，会迅速被氧气氧化失去作用，这让NO吸入的安全性非常高。同时也被证明可以提供神经保护以及减少脑损伤。
目前，临床吸入NO疗法已被学术界充分肯定，广泛用于急性呼吸窘迫综合征、肺动脉高压、急性肺炎、肺水肿、肺心病、支气管哮喘、吸入性肺损伤等危重急症，特别是临床常规机械通气（CMV）效果不好的呼吸衰竭病人吸入NO后可迅速改善症状，为后续抢救赢得宝贵时间。
根据不同产品类型，NO治疗系统细分为便携式系统、固定式系统；根据不同下游应用场景，医院、家庭护理和其他。
02
NO可适用于哪些疾病的治疗
一、新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）
PPHN是一种综合征，其特征是肺血管阻力（PVR）持续升高并伴有严重低氧血症，这是由于无氧血液经肺动脉导管未闭（PDA）和卵圆孔未闭（PFO）从右向左分流所致。PPHN可见于许多心肺疾病，发病率为每例活产儿0.4至6.8例，晚期早产儿每例活产儿5.4例。据报道，患有PPHN的所有新生儿的死亡率分别为7.6%和10.7%。幸存的PPHN婴儿的长期发病风险增加，包括大约25%的人在2年内会出现神经发育障碍。
NO是血管内皮细胞合成和分泌的血管内皮性舒张因子（EDRF），可以选择性地作用于肺循环，激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶，使大量三磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷，促进钙离子外流，使血管平滑肌舒张，降低肺动脉压和肺血管阻力，进而减少肺内、外分流，改善通气血流比值，快速纠正低氧血症。
目前对于新生儿的肺动脉高压没有好的治疗手段，NO是治疗新生儿肺动脉高压的一线用药。但由于此类吸入机受限于钢瓶和仪器不够便捷精密化，iNO治疗没有被广泛适应。相关研究证实低浓度短期NO吸入疗法治疗肺血管痉挛所致持续肺动脉高压有显著疗效，且未见明显副作用。
二、肺动脉高压（PAH）
肺动脉高压是一种罕见的心肺血管疾病，被称作“心血管里的癌症”，特发性及遗传性PAH患者在经过常规治疗后，5年生存率仅为20.8%。尽管有靶向药物获批，但仍有约80%患者处于没有任何治疗方式的困境。目前药物治疗费用昂贵，预后差，单药治疗费用30~50万人民币/年，其他的非药物方法包括经房间隔造瘘术或肺移植等，同样存在死亡率高、供体缺乏等无法解决的难题。另外，肺高血压还增加了以下疾病的死亡风险，如特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病和慢性心力衰竭的风险，如无正确的治疗，很快会死于难以纠正的右心衰竭。欧洲资料显示成年人肺动脉高压的患病率最低估计15/万人。
成人肺动脉高压吸入NO能扩张肺动脉，而且不影响其他组织的血管张力，同时大大降低了手术中使用体外循环系统引起的炎症和并发反应。
三、肺纤维化
肺部纤维化是慢性疾病，是肺部损伤时肺部分泌胶原蛋白进行修补就会造成纤维细胞大量增加，慢慢就会形成肺纤维化。患者会有呼吸困难，咳嗽，胸闷气短的症状，对于肺部纤维化，要积极的进行治疗并控制病情的发展，如果不及时控制会使病情加重。保守估计，我国目前特发性肺纤维化患病人数在50万左右，且病例还在持续增加。这种疾病在老年人当中更为常见，发病率男性略高于女性，其自然病程变异很大，并且无法预测。特异性肺纤维化患者的5年生存率只有30%-50%。
四、慢性阻塞性肺疾病（COPD）
COPD在老年患者，特别是65岁以上人群中常见。COPD男性的全球总患病率为15.7％，女性为9.93%。美国患病率估计值为14%。全球每年约有万人死于COPD，预计到年，每年可能有超过万人死于COPD。中国有8.6%的成年人（近1亿人）患有该慢性肺病。
五、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）
ARDS的发病率随患者年龄的增长而增加，15-19岁个体的发病率为16/10万人/年，75-84岁人群的发病率为/10万人/年。根据这一数据推测，美国每年有大约19万例ARDS。
六、糖尿病足
足部是糖尿病这个多系统疾病的一个复杂的靶器官。糖尿病患者因周围神经病变与外周血管疾病合并过高的机械压力，可引起足部软组织及骨关节系统的破坏与畸形形成，进而引发一系列足部问题，从轻度的神经症状到严重的溃疡、感染、血管疾病、夏科氏关节病和神经病变性骨折。
全球有4.25亿人患有糖尿病且超过15%的患者伴有足部溃疡，每20秒钟就有一例糖尿病患者截肢；糖尿病足溃疡患者年死亡率高达11％，而截肢患者死亡率更高达22％；我国50岁以上的糖尿病患者，糖尿病足溃疡的发病率高达8.1%。糖尿病足溃疡花费巨大，约占整个糖尿病医疗费用的三分之一。糖尿病足溃疡是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一，也是造成社会沉重负担的重大公共卫生问题。近日研究显示，NO释放新技术可能将糖尿病患者足部溃疡的愈合时间从天缩短到21天。
七、COVID-19
严重的肺衰竭-急性呼吸窘迫综合征是导致COVID-19死亡的主要原因。NO吸入疗法通过面罩或呼吸机吸入NO至肺组织，从而扩张肺部血管，降低肺血管阻力，改善肺部区域的血液流动，来增加氧合，改善通气量；同时NO还有抗病毒作用，可以杀死和抑制肺内生长和扩散的冠状病毒（这是在年至年爆发的严重急性呼吸系统综合症（SARS）期间的研究结果。）
年3月20日，Bellerophon获得FDA的批准，将NO吸入疗法用于治疗COVID-19；一周后，VEROBiotech也同样获得FDA的批准，以NO吸入疗法治疗COVID-19。
年，妇产科权威杂志ObstetricsandGynecology上发表了一篇研究文章，研究人员对符合严重或重症COVID-19标准的孕妇通过口罩每天两次给予大剂量（-ppm）NO治疗。研究显示，吸入–ppm的一氧化氮作为治疗，使用方便，患者耐受性良好，并对患有缺氧性呼吸衰竭的COVID-19孕妇有益。
八、肿瘤
近年来研究发现NO在肿瘤治疗中亦能发挥重要作用，高浓度NO不仅可以通过诱导细胞凋亡抑制肿瘤细胞增殖，还对多种肿瘤治疗具有增敏作用。
九、外科手术
NO也能用于心脏外科手术，作为预防肺组织僵硬。肺移植是终末期肺疾病患者的唯一有效治疗手段，但术后并发症复杂，患者术后长期生存率仍低于其他实体器官移植。一氧化氮具有舒张肺血管和局部抗炎作用，iNO用于肺移植手术患者可降低肺血管阻力和改善氧合，进而改善同种异体移植肺的功能。
原发性移植物功能障碍（PGD）作为肺移植后常见的并发症之一，被定义为肺移植后72h内发生的肺部浸润和低氧血症，与患者术后死亡率密切相关，3级PGD为其最严重的形式，iNO已被证实可降低肺移植术后3级PGD的发生率。iNO目前尚未被FDA批准，但国际指南支持其在肺移植术中的应用。
在一项来自世界范围内74个肺移植中心的调查研究中发现，最主要的吸入型肺血管扩张药（iPVD）是iNO，有54个（73%）中心在使用，其次是9个（12%）中心在使用的雾化或吸入型依前列醇（iEPO）。鉴于iNO价格高昂，医院，使用iNO的成本，每年已超出了数百万美元，是iEPO的7倍。因此，节省成本的iNO的替代方案是未来的方向。
十、介入性医疗器械的感染和血栓
随着各种微创和介入治疗变成常规治疗，发生感染和血栓的问题值得