中国医药教育协会感染疾病专业委员会
中华结核和呼吸杂志编辑委员会
中国药学会药物临床坪价研究专业委员会
通信作者：刘又宁
中华结核和呼吸杂志年6月第38卷第6期
《儿童呼吸在线》主编申昆玲
前言
药品说明书是临床医师处方的最重要依据，但因药物在临床应用中不断有新的发现与经验积累，再加上药物临床注册试验周期长、药品说明书更新相对滞后，因此，超说明书用药有其科学性与合理性，在临床中往往是不可避免的，甚至有时也会成为挽救生命的唯一手段。与其他类药物相比，抗菌药物用于敏感细菌的超适应证用法或用于不够敏感细菌的超剂量用法更普遍、更常见。
文献报道，在25个研究共7亿2千余万处方中，成人重症患者抗菌药物超说明书用法处方占19%～43%，普通门诊也占23%。可见抗菌药物的超说明书用法是一种在临床业已存在的较普遍的现象。超说明书用法也称未注册用法，其内容孢括超适应证、超剂量、超疗程、超适应人群及改变说明书中规定的用药途径与用药间隔时间等。
版“赫尔辛基宣言”在最后一节中强调指出：“医生在治疗患者时，如无已证实的有效方法或其他已知方法均无效时，当医生判断有挽救生命、恢复健康、减轻痛苦的可能，在征得患者或监护人同意后，参考专家建议可采用未经证实的方法”。而本共识推荐的用法均是经过临床实践证明较为安全有效的用法。
目前，我国有关超说明书用药的法规尚不完善，医师选择超说明书用药将承担更大的风险。本共识的主要宗旨是给读者提供有参考价值的、常用且重要的抗菌药物超说明书应用的科学信息，并不涉及超说明书用法的批准程序，也不涉及婴幼儿、孕妇及哺乳期妇女等特殊人群。临床医师应自始至终时刻权衡治疗对象的获益和风险，在遵守国家、医院有关法律规定的基础上，参照本专家共识提供的信息，针对不同的治疗对象制定具体治疗方案，同时本共识也强调，当遵照说明书就能达到安全有效的治疗目的时，应尽量避免选择超说明书用法。
本共识推荐的证据等级划分参照以下原则：A级：国外说明书已载人或国内外权威指南作为A级推荐；B级：本共识制定者认可的指南中作为B级推荐或有循证医学证据支持、发表在权威学术期刊上的研究结果；C级：学术刊物发表的有一定科学根据的研究结果。本共识不收录以个案报告及专家个人意见为依据的用法。
第一章β-内酰胺类
β-内酰胺类抗生素在结构上的共同特点是均具有一个典型或非典型的β-内酰胺环，该环如被破坏则失去抗菌活性。根据结构上的差异与抗菌特点，β-内酰胺类又分为青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、单环类及酶抑制剂等。该类抗生素在临床应用广泛，*性相对较低，大多数属于典型的时间依赖性抗生素，也有些品种具有较长的抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE），在日剂量不变的前提下，增加用药次数、缩短间隔时间或延长静脉滴注时间，可增加疗效。本章只介绍比较常见的药物超说明书用法。
青霉素G
青霉素G（penicillin）为第一个天然青霉素。
一、说明书摘要
1.适应证：青霉素G为以下感染的首选药物：（1）溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹*、蜂窝织炎和产褥热等；（2）肺炎链球菌感染，如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等；（3）不产青霉素酶葡萄球菌感染；（4）炭瘟；（5）破伤风和气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染；（6）梅*（孢括先天性梅*）；（7）钩端螺旋体病；（8）回归热；（9）白喉。
青霉素G亦可用于治疗：（1）流行性脑脊髓膜炎；（2）放线菌病；（3）淋病；（4）奋森咽峡炎：（5）莱姆病；（6）鼠咬热；（7）李斯特菌感染；（8）破伤风梭菌等革兰阳性厌氧杆菌。风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前，可用青霉素G预防感染性心内膜炎。
2.用法用量：青霉素G为肌内注射或静脉滴注给药。成人：肌内注射，每日80万～万U，分3～4次给药；静脉滴注：每日万～0万U，分2～4次给药。
二、超说明书用药
（一）超用法用量
1.细菌性脑膜炎的治疗：美国感染病学会关于细菌性脑膜炎治疗指南中推荐，青霉素G治疗对青霉素敏感的最低抑菌浓度（MIC）0.1mg/L的脑膜炎奈瑟球菌、肺炎链球菌及无乳链球菌所致的脑膜炎，成人剂量为万U/d,1次/4h（A级）。
2.感染性心内膜炎的治疗：美国心脏病学会关于心内膜炎诊治指南提出：对青霉素相对耐药（MIC为0.12～0.50mg/L）的草绿色链球菌和牛链球菌引起的天然瓣膜感染时,剂量可加大到万U/d。对于上述细菌导致的人工瓣膜感染性心内膜炎,可应用青霉素G万U/d，必要时联合庆大霉素。对青霉素敏感的肠球菌属引起的天然瓣膜或人工瓣膜心内膜炎,可应用青霉素G万～万U/d持续静脉滴注或分6次静脉滴注。根据细菌敏感性可选择青霉素G与庆大霉素或链霉素联合（A级）。
三、评论
青霉素G不良反应少,对于敏感菌所致的脑膜炎及感染性心内膜炎推荐选择较大剂量,采取持续或多次给药方式,以获得良好疗效。
（王明贵）
伊曲康唑
伊曲康唑（itraconazo1e）属于吡咯类抗真菌药，对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属等均有效。抗菌作用呈时间依赖性且T1/2和PAE较长。
一、说明书摘要
1.国内批准的适应证：（1）伊曲康唑注射液：疑为真菌感染的中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗；曲霉病、念珠菌病、隐球菌（包括隐球菌性脑膜炎）、组织胞浆菌病等系统性真菌感染疾病。（2）伊曲康唑口服液：治疗HIV阳性或免疫系统损害患者的口腔和（或）食道念珠菌病；对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减少症（即细胞/μ1）的患者，可预防深部真菌感染的发生；伴有发热的中性粒细胞减少症患者疑为系统性真菌病时，可作为伊曲康唑注射液经验治疗的序贯疗法。（3）伊曲康唑胶囊：①妇科：外阴阴道念珠菌病；②皮肤科/眼科：花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病；③由皮肤癣菌和（或）酵母菌引起的甲真菌病；④系统性真菌感染：系统性曲霉病及念珠菌病、隐球菌病（包括隐球菌性脑膜炎）、组织胞浆菌病、孢子菌丝菌病、巴西副球孢子菌菌病、芽生菌病和其他各种少见的系统性或热带真菌病。
2.用法用量：
（1）静脉制剂：第1，2天：mg/次，1次/12h，静脉滴注（滴注1h），从第3天起：mg/次，1次/d。
（2）口服制剂：①念珠菌性阴道炎：mg/次，1次/12h，疗程1d或mg/次，1次/d，疗程3d。②花斑癣：mg/次，1次/d，疗程7d。③皮肤真菌病：0.2g/次或mg/次，1次/d，疗程7d或15d，高度角化区（如足底部癣、手掌部癣）：0.2g/次，2次/d，疗程7d或mg，1次/d，疗程30d。④口腔念珠菌病：mg，1次/d，疗程15d。⑤真菌性角膜炎：mg/次，1次/d，疗程21d。⑥对于一些免疫缺陷患者剂量可加倍。⑦甲真菌病：冲击治疗：mg/次，1次/12h，疗程1周。对于指甲感染推荐采用2个冲击疗程，每个疗程间隔3周；对于趾甲感染，推荐采用3个冲击疗程，每个疗程间隔3周。或者采用连续治疗：mg/次，1次/d，疗程3个月。⑧系统性真菌病：曲霉病：mg/次，1次/d，疗程2～5个月。念珠菌病：～mg/次，1次/d，疗程3周至7个月，对侵袭性或播散性感染可增加剂量至mg/次，1次/12h。非隐球菌性脑膜炎mg/次，1次/d，疗程2个月至1年。隐球菌性脑膜炎mg/次，1次/12h，疗程2个月至1年，维持治疗（脑膜感染患者）mg/次，1次/d。组织胞浆菌病mg/次，1次/d或1次/12h，疗程8个月。淋巴皮肤型及皮肤型孢子菌丝菌病mg/次，1次/d，疗程3个月。副球孢子菌菌病：mg/次，1次/d，疗程6个月。着色真菌病：～mg/次，1次/d，疗程6个月。芽生菌病：mg/次，1次/d，mg，1次/12h，疗程6个月。
3.注意事项：肌酣清除率30m1/min，禁止使用静脉制剂。肝功能异常患者慎用，心力衰竭患者慎用。
二、超说明书用药
（一）超适应证
1.过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）：8年IDSA曲霉病诊治指南和1年ATS成人肺部与重症患者真菌病治疗指南推荐，糖皮质激素联合伊曲康唑（mg/次，2次/d）治疗过敏性支气管肺曲霉病（A级）。
2.暗色丝状菌病：年ESCMID和ECMM联合发布暗色丝状菌病诊治指南，推荐伊曲康唑（mg/d）用于治疗暗色真菌所致的多发性皮下结节、足菌肿（疗程至少3个月，并给予外科治疗）、着色真菌病（疗程数月至数年，并给予外科治疗）、骨和关节感染（并给予外科治疗）、播散性感染、非复发性过敏性鼻窦炎（目的为减少激素应用）、复发性过敏性鼻窦炎以及预防单个皮下结节继发播散性感染（均为C级证据）。
（二）超剂量、超疗程
1.慢性空洞性肺组织胞浆菌病：7年IDSA组织胞浆菌病临床实践指南建议使用伊曲康唑mg，1次/8h，疗程3d，然后1次/d或1次/12h，疗程1年。为防止复发，疗程也可为18～24个月（B级）。1年ATS指南建议慢性肺组织胞浆菌病的治疗方案为伊曲康唑mg，1次/12h，疗程12～24个月（B级）。
2.进行性播散性组织胞浆菌病：（1）中度至重度患者：7年IDSA指南推荐给予两性霉素B脂质制剂3.0mg/kg·d，疗程1～2周，然后伊曲康唑mg，1次/8h，疗程3d，继之mg，1次/12h至少12个月（A级）。（2）轻至中度患者：该指南推荐伊曲康唑mg，1次/8h，疗程3d，然后改为1次/12h至少12个月（A级）。1年ATS成人肺部与重症患者真菌病治疗指南推荐的维持治疗方案为伊曲康唑mg，1次/12h，疗程12个月（A级）。
3.肺曲霉病：（1）侵袭性肺曲霉病：1年ATS指南推荐，在伏立康唑或两性霉素初始治疗病情稳定后，可口服伊曲康唑～mg/d，至临床症状及影像学改变消退或稳定（B级）。（2）慢性坏死性肺曲霉病：1年ATS指南推荐，轻至中度患者可给予伊曲康唑～mg/d，至临床症状及影像学改变消退或稳定（C级）。
4.HIV感染患者隐球菌脑膜脑炎的长期维持治疗：0年IDSA指南提出，伊曲康唑可作为备选的维持治疗药物，具体方案为mg/d，疗程≥1年，但临床证据有限（C级）。
5.芽生菌病的长期维持治疗：按照该指南的建议，骨芽生菌病的治疗方案为伊曲康唑mg，1次/12h，疗程12个月；对于危及生命的重症芽生菌病或芽生菌脑膜炎，在临床情况改善后，可用伊曲康唑mg，1次/12h，维持治疗6～12个月，此类患者若存在免疫缺陷，则疗程不宜短于12个月，而艾滋病患者若无免疫重建，则需终生维持治疗（B级）.
（王睿）
编辑首都医科医院
呼吸科秦强
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