慢性肉芽肿病（chronicgranulomatousdisease,CGD）是常见吞噬细胞（中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）功能障碍的原发性免疫缺陷病。由于基因突变引起吞噬细胞还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶复合物缺陷，导致吞噬细胞呼吸爆发功能障碍，不能产生超氧化物，失去杀伤过氧化物酶阳性细菌与真菌的能力。主要特征为反复严重的细菌和真菌感染、炎症反应失调所致肉芽肿形成以及其他炎症性疾病。典型CGD感染灶主要在肺、淋巴结、肝、骨骼、皮肤，肉芽肿常在泌尿生殖系统和胃肠道。抗生素（尤其是抗真菌药物）预防和治疗感染，大大改善了CGD患者的预后。
壹
流行病学和临床表现
CGD在世界范围内发病率差异很大，美国CGD在活产儿中发病率为1/25万~1/20万，在欧洲约为1/25万，阿拉伯国家约为1/70万，我国CGD发病率尚无相关具体数据。
感染性疾病
AR-CGD患者由于NADPH氧化酶残存在部分功能，发生严重感染率低，而X-CGD患者发病年龄小、病情重、病死率高。CGD多表现为急性感染，如化脓性淋巴结炎、复发性葡萄球菌感染、反复肺部感染、皮肤脓肿或蜂窝织炎等。最常见的病原菌主要是过氧化物酶阳性者。国内CGD患儿结核杆菌感染更常见，国外亦有CGD患者感染结核的报道。CGD患儿应避免接种卡介苗，因其可使患儿感染结核杆菌，或出现卡介苗（BCG）淋巴结炎甚至散播性卡介苗病。而除卡介苗外，应接受所有常规免疫接种。
非感染性疾病及并发症
CGD在感染后诱发持续炎症，炎症不完全消散进而出现炎症性并发症，它可早于感染性并发症。X-CGD发生炎症并发症的可能性为AR-CGD的2倍，最常累及胃肠道、肺、泌尿生殖道等。肉芽肿是CGD患者典型的炎症表现，通常为非干酪样，常影响中空脏器，如结肠、胃、膀胱，与感染无关。其胃肠道症状缺乏特异性而胃肠道肉芽肿可累及整个消化道，结肠最常见，可出现直肠狭窄和肛门瘘等，肿物较大者可引起梗阻，易误诊为幽门狭窄等。而肉芽肿性结肠炎于儿童期最常见，可发展成为炎症性肠病。CGD的胃肠道表现可与IBD难鉴别，特别是克罗恩病。
研究表明，随着年龄增长，CGD患者炎症性并发症更突出，肺部疾病即为其主要发病因素。其本质是炎症性的，可独立于感染或伴随感染或由感染触发。常表现为肉芽肿形成，还可表现为间质性肺疾病、肺肿结、胸腔积液等。肺部影像学常缺乏特异性，如发现肉芽肿或肿块时，应常规与CGD相鉴别，避免误诊误治。
贰
致病机制及诊断
致病机制
慢性肉芽肿病（CGD）是由中性粒细胞和单核细胞中NADPH氧化酶复合物的功能障碍引起的遗传性原发性免疫缺陷，患者的特征为反复严重感染、炎症失调和发生自身免疫性疾病。NADPH氧化酶复合物由膜结合蛋白和细胞溶脂蛋白组成，在吞噬细胞活化时协同作用，产生正常杀死细菌和真菌做必须的活性氧（ROS）。催化糖蛋白gp91PHOX和非糖基化蛋白p22PHOX位于细胞膜并一起形成异二聚体细胞色素b，在吞噬细胞活化后，细胞溶质蛋白p47PHOX，p67PHOX和p40PHOX易位至细胞色素b并募集Rac1/2，这导致gp91PHOX的构象变化，是胞质NADPH向吞噬溶菌酶体中的分子氧贡献电子以形成超氧离子，然后使超氧化物离子产生ROS，例如过氧化氢、次氯酸、羟基自由基和对被吞噬微生物高度*性的仲胺。从机制上看，CGD患者的生存与其残留的超氧化物生成能力密切相关。
X-CGD约占65%，在AR-CGD中，NCF1突变约占25%，CYBA和NCF2突变各占5%，NCF4和Rac2突变仅见个例报道。在血亲率高的国家，AR-CGD的发病率高于X-CGD。由于遗传方式不同，男性患者更多见。发病年龄不定，新生儿期即可发病，多在5岁内诊断。
诊断
四唑氮蓝（NBT）还原试验 本法应用最早，可对中性粒细胞内NADPH氧化酶活性作定性检测。但若NADPH氧化酶部分表达，可出现假阴性，故其有一定局限性，目前多作为筛查试验。
DHR试验 用流式细胞术分析中性粒细胞受佛波酯刺激后产生的过氧化氢将无荧光的DHR氧化为有荧光的罗丹明的能力。本法更准确、敏感，并能发现轻症患者和携带者，逐渐替代NBT成为确诊CGD的主要方法。
蛋白表达 用Westernblot免疫印迹法或流式细胞分析法可检测gp91PHOX、p22PHOX、p47PHOX等蛋白表达，若蛋白表达减低或正常表达的蛋白缺陷，可结合基因序列分析来确诊。
基因序列分析 该方法可从分子水平确诊CGD。CGD患者基因突变具有多样性，常见突变类型包括外显子部位大片碱基对缺失、小片段碱基对插入或缺失、错义突变、无义突变、剪接位点突变等。
叁
临床治疗
目前为止，CGD患者治疗包括：（1）常规治疗，通过感染的预防和治疗、炎症性并发症的治疗和手术治疗，在很大程度上提高了患者生存质量和生存率；（2）造血干细胞移植，成功接受造血干细胞移植的CGD患者几乎能达到无病存活。但是，由于难以获得供体、移植前预处理放化疗风险、以及移植后移植物抗宿主反应等因素，限制了造血干细胞移植治疗在临床的推广。
CGD的基因治疗目前仍处于临床试验阶段，是目前研究的热点。其原理是将人工改造过的反转录病*载体插入一个有功能的基因，导入患者自体造血干细胞（HSCs）基因组中，通过定位重组，以导入的正常基因置换基因组内原有的缺陷基因，之后把转基因Auto-HSCs回输入患者内。基因编辑在基因治疗中发挥重要作用，可精确地修改基因组，深入了解单基因病的发病机制，探索基因的功能，达到基因治疗的目的。
参考文献
[1]*丽莲,覃敏.慢性肉芽肿病的诊治研究进展[J].内科,,v.13(02):68-72.
[2]刘沉涛,旷健.慢性肉芽肿病基因治疗研究进展[J].国际儿科学杂志,,():-.
[3]禹定乐,王文建,郑跃杰,等.儿童慢性肉芽肿病研究进展[J].中华实用儿科临床杂志,,35(11):-.
10年丰富临床服务经验分子遗传学检验领导品牌提供全技术平台解决方案基于人工智能的生物信息分析体系内容丰富贴近临床的检测报告业内最短的报告周期专业的遗传咨询服务体系北京康旭医学检验所海淀区杏石口路益园文创基地C区10号楼-转
