白癜风盲目用药的危害 http://pf.39.net/bdfyy/zjft/180423/6185596.html《儿童呼吸在线》主编申昆玲教授
中华实用儿科临床杂志２０１８年２月第３３卷第４期
通信作者：贺建新
国家儿童医学中心，首都医科医院呼吸科，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心
２ 白细胞黏附分子缺陷（ＬＡＤ）
中性粒细胞介导的炎症依赖于与内皮的黏附，迁移入炎症部位和中性粒细胞有*产物的释放。２０世纪７０年代就认识到一些患者有反复细菌感染，中性粒细胞移动缺陷，脐带脱落延迟，患者的中性粒细胞缺乏某些糖蛋白，该类糖蛋白与黏附功能密切相关，被称为整合素，此为白细胞黏附分子缺陷Ⅰ型。２０世纪９０年代初发现一组患儿除具有较ＬＡＤⅠ型轻的临床表现外，还具有明显的综合征特征如生长和精神迟滞，被称为ＬＡＤⅡ型。
２０世纪９０年代末发现一组患儿具有ＬＡＤⅠ样临床表型和Ｇｌａｎｚｍａｎｎ血小板无力症样出血问题，被称为ＬＡＤⅠ变异型或ＬＡＤⅢ型。
２．１ 发病机制 β２整合素属于细胞表面糖蛋白家族，包括３个异源二聚体，具有共同的β２亚单位（ＣＤ１８）和一个不同的α亚单位：αＬβ２（ＬＦＡ１，ＣＤ１１α／ＣＤ１８），αＭβ２（ＭＡＣ１或ＣＲ３，ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８），αＸβ２（Ｐ１５０，９５，ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８）。亚单位β２缺陷是ＬＡＤⅠ的发病机制，由ＩＴＧＢ２基因编码。
于１９９２年报道２例阿拉伯穆斯林男童，父母为近亲，表现反复感染，中性粒细胞增多，伴明显的综合征，包括异常面容，严重智力低下，小头，皮质发育不良，抽搐，低肌张力和矮小。患者几种岩藻糖化的蛋白多糖缺陷，提示岩藻糖代谢的内在错误。患者的红细胞缺乏Ｈ物质，是一种岩藻糖化的糖蛋白，是Ａ、Ｂ、Ｏ血型的前体分子。患者表现为Ｂｏｍｂａｙ血型，在唾液中不分泌Ａ、Ｂ、Ｈ抗原，Ｌｅｗｉｓ阴性。涎化的ＬｅｗｉｓＸ是选择素的配体，也是一种岩藻糖化的碳水化合物。编码特异岩藻糖转运子基因（ＳＬＣ３５Ｃ１）定位于１１号染色体。自１９９７年始相继报道有ＬＡＤⅠ表现但具有明显出血倾向的患儿，血细胞正常，功能分析提示整合素由内到外信号通路缺陷。
２．２ 分子特征 ＩＴＧＢ２突变包括缺失、无义、错义、移码、内含子突变。截至目前，共有８７种ＩＴＧＢ２突变被报道，大部分点突变位于－２４０残基结构域，高度保守，由外显子５～９编码，这个βＩ结构域与ɑＩ结构域形成主要的配体结合位点。ＳＬＣ３５Ｃ１基因定位于１１号染色体。６个家系突变，其中２个家系突变位于Ａｒｇ１４７Ｃｙｓ和Ｔｈｒ３０８Ａｒｇ，在核苷酸糖转运子组２家族中是高度保守的，参与底物的识别。补充岩藻糖可明显改变纯合Ａｒｇ１４７Ａｒｇ突变者临床表现，纠正低岩藻糖化，但对纯合Ｔｈｒ３０８Ｃｙｓ突变者无效。其他突变还包括５８８ｄｅｌＧ、Ｔｒｐ３２３Ｘ、Ｔｙｒ３３７Ｃｙｓ。ＦＥＲＭＴ３位于１１ｑ３１．１，编码ｋｉｎｄｌｉｎ３蛋白。２１个家系发现突变，热点突变Ａｒｇ５０９Ｘ提示建立者效应，因为这些突变都来自于安纳托利亚的土耳其家庭。其他突变还包括Ｗ１６Ｘ、Ｒ５７３Ｘ、Ｗ２２９Ｘ、Ｇ３０８Ｒ、１２７５ｄｅｌＴ、外显子１４剪刀受体。
２．３ 临床表现 主要临床表现为反复坏死的不剧烈的软组织感染，主要累及皮肤、黏膜和小肠。身体表面感染可侵犯局部或系统。典型小的、红的、非化脓的皮肤损伤经常进展为大的、分界明显的、溃疡的或火山口或坏疽性脓皮病、愈合慢或伴发育不良的痂。在使用抗生素的情况下葡萄球菌或Ｇ－肠球菌也可生长数周。曾有患者出现远端肢体气性坏疽，需要立即外科截肢手术来挽救生命。脐带脱落延迟可见于重型婴儿，但不是所有严重病例均存在。肛周脓肿或蜂窝织炎可引起腹膜炎和脓*症。面部或深颈部蜂窝织炎可源于口腔黏膜溃疡损伤。数例患者可见反复侵袭白色念珠菌食管炎和腐蚀性胃炎。反复中耳炎常见，可进展为乳突炎和面神经麻痹。严重细菌（绿脓杆菌）喉支气管炎、反复肺炎及鼻窦炎常见。能存活过婴儿期患者会出现严重牙龈炎和牙周炎。急性牙龈炎使乳牙突出，后进展为青春期前的广泛牙周病。创伤或外科伤口愈合差。可出现不常见的薄纸样或发育不良的皮肤疤痕。Ｇ＋或Ｇ－细菌和真菌感染微生物谱同中性粒细胞缺乏近似，但深部位肉芽肿性改变未观察到。细胞*性Ｔ淋巴细胞出现体细胞逆转，均出现炎症肠病。ＬＡＤⅡ型患者婴儿早期反复感染伴白细胞增多，后期减轻，有严重生长和智力发育迟缓，身材矮小和面部异常。ＬＡＤⅡ型临床感染较Ⅰ型轻，脐带脱落延迟仅见于Ⅰ型。
２．４ 诊断 Ｒｅｂｕｃｋ皮肤或活组织病理示炎症浸润缺乏中性粒细胞。体外趋化因子或佛波酯（ＰＭＡ）刺激后健康人粒细胞表面Ｍａｃ１和Ｐ１５０，９５呈５～１０倍增加，而患者无增加或很少增加。体外趋化，高度黏附，ｉＣ３ｂ调理的颗粒黏附，补体或抗体依赖的细胞*异常见于严重型。粒细胞对介质的黏附和黏附依赖的功能如趋化、聚集异常可见于所有患者。ＣＲ３依赖的结合和ｉＣ３ｂ调理颗粒的吞噬缺陷。调理的颗粒吞噬缺陷，因此，不能始动呼吸爆发。黏附非依赖的细胞功能正常如ｆＭｅｔＬｅｕＰｈｅ受体-配体结合，细胞双极化，可溶性刺激介导的氧代谢或脱颗粒均正常。细胞内杀菌功能在大部分患者相对正常，提示缺陷的粒细胞上存在数量和功能正常的ＩｇＧ、Ｆｃ、ＣＲ１和其他受体。患者淋巴细胞介导的杀伤，增殖反应，自然杀伤和抗体依赖杀伤缺陷。初级混合淋巴细胞培养，细胞*，增殖反应和干扰素产生均受损，但再刺激后可升至正常水平。迟发皮肤超敏反应正常，特异抗体合成正常。但Ｔ淋巴细胞依赖的体内抗体反应受损。体内淋巴细胞反应缺陷见于严重型患者，其突变尤其对ＬＦＡ１是有害的。
ＬＡＤⅡ型患者由于Ｈ抗原缺乏表现为Ｂｏｍｂａｙ血型（ｈｈ），Ｈ抗原是带有岩藻糖的分子，这是无末端岩藻糖的Ｏ型。生化标志是岩藻糖化的糖复合物表达缺陷，如ＬｅｗｉｓＸ，涎化的ＬｅｗｉｓＸ和岩藻糖化的蛋白。患者的淋巴细胞体外转运ＧＤＰ岩藻糖至高尔基体的速度为对照的１／３Ｖｍａｘ。中性粒细胞功能研究Ⅰ型和Ⅱ型近似。ＬＡＤⅢ型患者具有与ＬＡＤⅠ型相似的临床表现，但患者有明显的出血倾向，与Ｇｌａｎｚｍａｎｎ血小板无力症相似。
２．５ 治疗与预后 并发症的严重度与糖蛋白缺乏程度相关。严重型均于婴儿期夭折，中度型危及生命的感染不常见，存活时间相对长。皮肤损伤出生后几年可消退，偶尔感染后再出现。严重牙龈炎一直存在甚至是首发表现。但也可迅速出现感染，尽管及时干预也可导致死亡。骨髓移植可完全恢复白细胞功能。建议严重型考虑骨髓造血干细胞移植，因为基本于２岁前夭折。没有存活超过３８岁者，提示存活超过青春期也不是长寿的保证。人类白细胞抗原（ＨＬＡ）相合的干细胞移植存活率为７５％。将正常β亚单位基因转入干细胞可治愈ＬＡＩⅠ。
未完待续。。。
编辑首都医科医院
呼吸科秦强
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