前言
HER2靶向治疗显著地改善了HER2阳性乳腺癌患者和胃癌患者的预后。目前，已批准几种抗HER2靶向药物用于乳腺癌的治疗：trastuzumab和pertuzumab，两者均为抗HER2人源单克隆抗体，联合化疗被批准为转移性乳腺癌的一线治疗。此外，还有ADC药物trastuzumabemtansine（T-DM1）和HER2激酶抑制剂lapatinib，用于进一步的治疗。HER2的过度表达和突变同样也是非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌的致病因素，然而，迄今为止，在这些适应症还没有批准的HER2靶向治疗。
Trastuzumabderuxtecan（T-DXd）（DS-；ENHERTU?)是由第一三共和阿斯利康合作开发的新型HER2靶向ADC。T-DXd在治疗难治性HER2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性，因此，T-DXd在年获批准。
T-DXd几种HER2表达的实体瘤中也显示出极具潜力的抗肿瘤活性，包括HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌、HER2表达大肠癌和HER2表达或突变NSCLC。目前，多项临床试验正在进行中，以探索T-DXd在广泛表达HER2肿瘤中的活性，已有的初步结果显示出T-DXd具有改变HER2+肿瘤治疗模式的潜力。
T-DXd的作用机制
HER2属于人类表皮生长因子受体（HER）家族的四种酪氨酸激酶，包括EGFR（HER1，erbB1）、HER2（erbB2，HER2/neu）、HER3（erbB3）和HER4（erbB4）。这些受体调节着关键的细胞过程，包括增殖、运动和存活。HER2过表达具有高度转化潜能，HER2基因座的扩增是乳腺癌癌变的早期事件。
T-DXd是一种抗体偶联药物，由抗HER2人源化单克隆抗体（MAAL-）与依沙替康衍生物MAAA-a（DXd）组成，抗体部分氨基酸序列与曲妥珠单抗相同，DXd是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂，与伊立替康的活性代谢物SN-38相比，其抑制效力高出10倍。
与HER2结合后，T-DXd会破坏HER2信号并介导抗体依赖的细胞*性反应。此外，结合后，T-DXd发生内吞在细胞内裂解，导致DXd的释放，进而导致DNA损伤和细胞凋亡。
T-DXd是专门为改善其他抗HER2ADC的特性而设计的。曲妥珠单抗可调节HER2阳性癌细胞释放的胞外囊泡中拓扑异构酶I的表达，将拓扑异构酶抑制剂DXd与曲妥珠单抗联合使用，可能具有潜在的增强抗肿瘤作用。
与TDM-1相比，T-DXd具有更高的药物抗体比（DAR，约8：3-4），更有效地输送到表达HER2的肿瘤细胞。其细胞*性有效载荷的半衰期较短，因此增加了细胞*性效应，但最小化了全身暴露，限制了对正常细胞的靶外*性。此外，有效载荷具有很高的膜通透性，这允许对靠近靶细胞的肿瘤细胞产生细胞*性作用，而不管它们的HER2表达水平如何。这种细胞*性旁观者效应已在体外和体内得到证实。
T-DXd的临床研究
在剂量递增1期临床试验（NCT）中，评估了晚期HER2表达乳腺和胃食管交界肿瘤患者T-DXd的安全性、耐受性和疗效。在本试验的第一部分，24名患者被纳入研究，每3周接受一次T-DXd，从0.8到8.0mg/kg。在这个小规模的、难治性的患者人群中，T-DXd显示出很好的抗肿瘤活性，疾病控制率（DCR）达91%，即使在低HER2表达的肿瘤中也是如此。
在本研究的剂量扩展部分，60名患者接受≥1剂量6.4mg/kgT-DXd（大肠癌，n=20；NSCLC，n=18；其他，n=22）。在这一高度异质性的人群中，无进展生存期（PFS）的平均值为7.2个月（95%，CI，4.8–11.1），客观响应率（ORR）为28.3%。有趣的是，非小细胞肺癌患者中中位PFS达到11.3个月（95%CI，8.1～14.3），ORR为72.7%。整体T-DXd具有可接受的安全性。
乳腺癌
在1期临床试验的剂量扩展部分，针对转移难治性乳腺癌的ORR为59.5%，DCR为93.7%。中位PFS为22.1个月，中位OS未达到。在同一阶段1试验中，T-DXd在对标准治疗无效的HER2低表达乳腺癌患者也显示出抗肿瘤活性（n=54）：证实的ORR为37.0%，中位缓解期（DOR）为10.4个月。中位PFS为11.1个月，中位OS为29.4个月（95%CI，12.9-29.4）。
在2期DESTINY-Breast01试验中（NCT），对HER2阳性转移性乳腺癌患者进行了T-DXd活性评估，这些患者曾接受过≥2种抗HER2药物治疗，包括TDM-1。试验结果显示，ORR为60.9%，DCR为97.3%。中位DOR为14.8个月，中位PFS持续时间为16.4个月。中位OS未达到，但6个月时估计OS为93.9%，12个月时为86.2%。
基于此，年12月20日，FDA批准了T-DXd用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。到目前为止，仍有5项关于乳腺癌患者T-DXd的3期随机试验正在进行，HER2阳性（DESTINY-Breast02，NCT；DESTINY-Breast03，NCT）和HER2低表达（DESTINY-Breast04，NCT；DESTINY-Breast06，NCT）转移性疾病，以及HER2阳性的原发性乳腺癌患者在新辅助治疗后未达到完全缓解（DESTINY-Breast05，NCT）。其他几个1b期和2期试验正在评估T-DXd在乳腺癌中枢神经系统转移和三阴性乳腺癌患者中的作用。
胃癌
在I期扩展试验中，44例HER2阳性的胃或胃食管交界癌患者接受T-DXd治疗，中位随访5.5个月后，ORR为43.2%，79.5%的患者达到DCR，中位DOR为7.0个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为12.8个月。在对24名曾接受伊立替康治疗的患者进行的事后亚组分析中，ORR为41.7%，DCR为79.2%。
随机2期试验DESTINY-Gastric01（NCT）对HER2阳性的进展期胃或胃食管交界处腺癌患者进行了T-DXd的评估，这些患者至少接受过两种治疗，包括曲妥珠单抗。试验结果在年ASCO年会上公布：与化疗对照组相比，ORR为42.9%vs12.5%，DCR为85.7%vs62.5%；中位DOR为11.3vs3.9个月；中位PFS为5.6个月vs3.5个月。T-DXd显著延长了OS，中位OS为12.5vs8.4个月，12个月OS为52.1%和28.9%。
T-DXd的疗效也在两个HER2低表达胃癌探索队列中进行了评估，包括IHC2+/ISH-患者(队列1，n=20）和IHC1+（队列2，n=24）。在队列1中，ORR为26.3%，DCR为89.5%。中位PFS为4.4个月，中位OS为7.8个月，12个月OS占比40.0%。在队列2中，ORR为9.5%，DCR为71.4%。中位PFS为2.8个月，中位OS为8.5个月，12个月OS占比25.7%。
年1月15日，FDA批准了T-DXd用于治疗局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌的成年患者，这些患者先前已接受过以曲妥珠单抗为基础的治疗方案。目前，在HER2阳性的胃癌患者中有两项2期临床试验正在进行中，包括评估T-DXd作为单一疗法（DESTINY-Gastric02，NCT）或联合化疗和曲妥珠单抗（DESTINY-Gastric03，NCT）。
非小细胞肺癌
DESTINY-Lung01（NCT）II期临床试验在HER2过表达或HER2激活突变的非鳞状NSCLC患者中对T-DXd进行了评估。该试验的初步数据证实T-DXd在HER2突变患者中具有高ORR和持久应答（n=42）。中位随访时间8.0个月时，ORR为61.9%，中位DOR未达到，DCR为90.5%。估计的中位PFS为14.0个月（95%CI，6.4-14.0个月）。值得注意的是，45.2%的患者有中枢神经系统转移。
目前，针对HER2阳性或突变的NSCLC患者有四个2期研究和一个1期研究正在进行中：DESTINY-Lung01（NCT）和DESTINY-Lung02（NCT）评估T-DXd单药治疗，DESTINY-Lung03（NCT）和HUDSON试验（NCT）评估T-DXd与免疫疗法、化疗和新型抗癌药物的的联合。
结直肠癌及其它
DESTINY-CRC01（NCT）是一项2期临床试验中，在HER2表达的转移性结直肠癌患者中评估了T-DXd。在本研究中，根据HER2表达水平将患者分为3组（A:HER2IHC3+或IHC2+/ISH+；B:IHC2+/ISH?;C:IHC1+）。初步数据显示，78例HER2阳性结直肠癌患者中（An=53；Bn=7；Cn=18），T-DXd疗效显著。A组的ORR为45.3%（95%CI，31.6-59.6%）；中位DOR未达到（95%CI，4.2个月-NE），DCR为83.0%（95%CI，70.2-91.9%）；中位PFS为6.9个月（95%CI，4.1个月-NE）；中位OS未达到。在B组或C组中未观察到响应。
目前，还有多项临床实验在不同癌肿中进行T-DXd的单药治疗和联合治疗的评估。
T-DXd的安全性
对例HER2阳性乳腺癌患者进行了T-DXd的综合分析，最常见不良事件（≥20%）包括：恶心、疲劳、呕吐、脱发、便秘、食欲下降、贫血、中性粒细胞减少、腹泻、白细胞减少、咳嗽和血小板减少。最常见报告的3-4级AEs（≥5%）包括中性粒细胞减少（16%）、贫血（7%）、恶心（7%）、疲劳（6%）和白细胞减少（6%）。严重不良事件（SAE）发生率为20%，包括间质性肺病（ILD）、肺炎、呕吐、恶心、蜂窝织炎、低钾血症和肠梗阻。
9%的患者因SAEs而永久性停止治疗，大多数病例是ILD（6%）。33%和18%的患者需要因治疗相关*性而中断剂量和减少剂量。4.3%的患者发生致死性AEs，ILD是最常见的病因（2.6%），其次为急性肝衰竭和急性肾损伤、全身健康恶化、肺炎和失血性休克（各0.4%）。
小结
T-DXd是一种很有前途的治疗HER2表达实体瘤的药物，鉴于T-DXd在治疗表达HER2的肿瘤方面取得了显著的成功，目前正在多个临床试验同时开展，无论是作为单一疗法还是与新型抗癌药物联合治疗。
现有资料表明，T-DXd将成为治疗HER2阳性乳腺癌转移患者的重要治疗武器。DESTINY-Breast03试验正在评估接受过曲妥珠单抗联合化疗的HER2阳性乳腺癌患者中T-DXd和T-DM1的头对头比较。临床试验也在评估T-DXd作为新辅助治疗和辅助治疗的一种可能的治疗策略。T-DXd代表了HER2低肿瘤患者的一种新兴治疗策略，T-DXd可能成为HER2低表达、激素阳性的乳腺癌患者化疗的有效替代方案。
在HER2阳性胃癌患者中，T-DXd具有良好的应用前景。迄今为止，除曲妥珠单抗外，没有其他HER2导向疗法对HER2阳性胃癌患者有显著疗效。一种对HER2阳性胃癌患者的新的治疗策略正在接近。
随着T-DXd的出现，HER2可能成为NSCLC和结直肠癌患者的重要治疗靶点。尽管在不同的研究中，T-DM1获得了很好的应答率，从20%到50%不等，但与T-DXd观察到的应答率（ORR61.9%）相比仍然较低。即使在HER2阳性结直肠癌患者中，单药T-DXd也显示ORR超过50%，而曲妥珠单抗联合lapatinib或pertuzumab的ORR也不过30%。总的来说，初步证据表明，T-DXd正在积极改变着HER2阳性肿瘤的治疗模式。
参考文献：
1.TrastuzumabDeruxtecan:ChangingtheDestinyofHER2ExpressingSolidTumors.Int.J.Mol.Sci.,22,
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